O primeiro quimioterápico antineoplásico foi desenvolvido a partir do gás mostarda, usado nas duas Guerras Mundiais como arma química. Após a exposição de soldados a este agente, observou-se que eles desenvolveram hipoplasia medular e linfóide, o que levou ao seu uso no tratamento dos linfomas malignos. A partir da publicação, em 1946, dos estudos clínicos feitos com o gás mostarda e das observações sobre os efeitos do ácido fólico em crianças com leucemias, verificou-se avanço crescente da quimioterapia antineoplásica. Atualmente, quimioterápicos mais ativos e menos tóxicos encontram-se disponíveis para uso na prática clínica. Os avanços verificados nas últimas décadas, na área da quimioterapia antineoplásica, têm facilitado consideravelmente a aplicação de outros tipos de tratamento de câncer e permitido maior número de curas.
Mecanismos de ação e classificação das drogas antineoplásicas
Os agentes utilizados no tratamento do câncer afetam tanto as células normais como as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas do que às dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de modo seletivo. As diferenças existentes entre o crescimento das células malignas e os das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre elas provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos.
O ADN, material genético de todas as células, age como modelador na produção de formas específicas de ARN transportador, ARN ribossômico e ARN mensageiro e, deste modo, determina qual enzima irá ser sintetizada pela célula. As enzimas são responsáveis pela maioria das funções celulares, e a interferência nesses processos irá afetar a função e a proliferação tanto das células normais como das neoplásicas. A maioria das drogas utilizadas na quimioterapia antineoplásica interfere de algum modo nesse mecanismo celular, e a melhor compreensão do ciclo celular normal levou à definição clara dos mecanismos de ação da maioria das drogas. Foi a partir dessa definição que Bruce e col.(1969) classificaram os quimioterápicos conforme a sua atuação sobre o ciclo celular em:
• Ciclo-inespecíficos
- Aqueles que atuam nas células que estão ou
não no ciclo proliferativo, como, por exemplo, a mostarda
nitrogenada. • Ciclo-específicos - Os quimioterápicos que atuam somente nas células que se encontram em proliferação, como é o caso da ciclofosfamida. • Fase-específicos - Aqueles que atuam em determinadas fases do ciclo celular, como, por exemplo, o metotrexato (fase S), o etoposídeo (fase G2) e a vincristina (fase M). |
Tipos e finalidades da quimioterapia
A quimioterapia pode ser feita com a aplicação de um ou mais quimioterápicos. O uso de drogas isoladas (monoquimioterapia) mostrou-se ineficaz em induzir respostas completas ou parciais significativas, na maioria dos tumores, sendo atualmente de uso muito restrito. A poliquimioterapia é de eficácia comprovada e tem como objetivos atingir populações celulares em diferentes fases do ciclo celular, utilizar a ação sinérgica das drogas, diminuir o desenvolvimento de resistência às drogas e promover maior resposta por dose administrada.
A quimioterapia pode ser utilizada em combinação com a cirurgia e a radioterapia. De acordo com as suas finalidades, a quimioterapia é classificada em:
• Curativa - quando
é usada com o objetivo de se conseguir o controle completo
do tumor, como nos casos de doença de Hodgkin, leucemias
agudas, carcinomas de testículo, coriocarcinoma gestacional
e outros tumores. • Adjuvante - quando se segue à cirurgia curativa, tendo o objetivo de esterilizar células residuais locais ou circulantes, diminuindo a incidência de metástases à distância. Exemplo: quimioterapia adjuvante aplicada em caso de câncer de mama operado em estádio II. • Neoadjuvante ou prévia - quando indicada para se obter a redução parcial do tumor, visando a permitir uma complementação terapêutica com a cirurgia e/ou radioterapia. Exemplo: quimioterapia pré-operatória aplicada em caso de sarcomas de partes moles e ósseos. • Paliativa - não tem finalidade curativa. Usada com a finalidade de melhorar a qualidade da sobrevida do paciente. É o caso da quimioterapia indicada para carcinoma indiferenciado de células pequenas do pulmão. |
Toxicidade dos quimioterápicos
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Critérios para aplicação da quimioterapia
Para evitar os efeitos tóxicos intoleráveis dos quimioterápicos e que eles ponham em risco a vida dos pacientes, são obedecidos critérios para a indicação da quimioterapia.
Condições gerais do paciente:
• menos de 10% de perda
do peso corporal desde o início da doença; • ausência de contra-indicações clínicas para as drogas selecionadas; • ausência de infecção ou infecção presente, mas sob controle; • capacidade funcional correspondente aos três primeiros níveis, segundo os índices propostos por Zubrod e Karnofsky. |
Leucócitos > 4.000/mm³
Neutrófilos > 2.000/mm³ Plaquetas > 150.000/mm³ Hemoglobina > 10 g/dl |
Uréia < 50 mg/dl
Creatinina < 1,5 mg/dl Bilirrubina total < 3,0 mg/dl Ácido Úrico < 5,0 mg/dl Transferasses (transaminases) < 50 Ul/ml |
Ressalte-se que esses critérios não são rígidos, mas devem ser adaptados às características individuais do paciente e do tumor que o acomete.
Avaliação
da capacidade funcional
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Resistência aos quimioterápicos
A maior falha da quimioterapia antineoplásica é devida à resistência às drogas. Esta resistência ocorre ou porque as populações celulares desenvolvem nova codificação genética (mutação) ou porque são estimuladas a desenvolver tipos celulares resistentes ao serem expostas às drogas, o que lhes permite enveredar por vias metabólicas alternativas, através da síntese de novas enzimas. É também observada resistência nos casos em que o tratamento é descontinuado, quando a população tumoral é ainda sensível às drogas, em que a quimioterapia é aplicada a intervalos irregulares e em que doses inadequadas são administradas. A partir dos anos setenta, tem se detectado, em laboratório, um tipo de resistência cruzada apresentada por linhagens celulares, entre quimioterápicos diversos, cuja característica comum é serem derivados de produtos naturais. Este tipo de fenômeno passou a ser denominado "resistência a múltiplas drogas" e está relacionado à diminuição da concentração intracelular do quimioterápico e a presença de uma glicoproteína, ligada à membrana plasmática, a glicoproteína 170-P. É interessante deduzir-se que é possível reverter o mecanismo de resistência a partir do uso de compostos que inativem a glicoproteína 170-P. Alguns deles já são conhecidos, porém ainda encontram-se sob estudos clínicos.
É necessário enfatizar a vantagem de iniciar-se a quimioterapia quando a população tumoral é pequena, a fração de crescimento é grande e a probabilidade de resistência por parte das células com potencial mutagênico é mínima. Estas são as condições ideais para se proceder à quimioterapia adjuvante.
Principais drogas utilizadas no tratamento do câncer
Os agentes antineoplásicos mais empregados no tratamento do câncer incluem os alquilantes polifuncionais, os antimetabólitos, os antibióticos antitumorais, os inibidores mitóticos e outros. Novas drogas estão sendo permanentemente isoladas e aplicadas experimentalmente em modelos animais antes de serem usadas no homem.
Alquilantes
São
compostos capazes de substituir em outra molécula
um átomo de hidrogênio por um radical alquil.
Eles se ligam ao ADN de modo a impedir a separação
dos dois filamentos do ADN na dupla hélice espiralar,
fenômeno este indispensável para a replicação.
Os alquilantes afetam as células em todas as fases
do ciclo celular de modo inespecífico.
Apesar de efetivos como agentes isolados para inúmeras formas de câncer, eles raramente produzem efeito clínico ótimo sem a combinação com outros agentes fase-específicos do ciclo celular. As principais drogas empregadas dessa categoria incluem a mostarda nitrogenada, a mostarda fenil-alanina, a ciclofosfamida, o bussulfam, as nitrosuréias, a cisplatina e o seu análago carboplatina, e a ifosfamida. |
Antimetabólitos
Os antimetabólitos
afetam as células inibindo a biossíntese dos
componentes essenciais do ADN e do ARN. Deste modo, impedem
a multiplicação e função normais
da célula. Esta inibição da biossíntese
pode ser dirigida às purinas (como é a ação
dos quimioterápicos 6-mercaptopurina e 6-tioguanina),
à produção de ácido timidílico
(5-fluoruracil e metotrexato) e a outras etapas da síntese
de ácidos nucléicos (citosina-arabinosídeo
C). Os antimetabólitos são particularmente
ativos contra células que se encontram na fase de
síntese do ciclo celular (fase S). A duração
da vida das células tumorais suscetíveis determina
a média de destruição destas células,
as quais são impedidas de entrar em mitose pela ação
dos agentes metabólicos que atuam na fase S. Como
pode ser deduzido, as diferenças entre a cinética
celular de cada tipo de tumor pode ter considerável
efeito na clínica, tanto na indicação
quanto no esquema de administração desses
agentes.
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Antibióticos
São
um grupo de substâncias com estrutura química
variada que, embora interajam com o ADN e inibam a síntese
deste ácido ou de proteínas, não atuam
especificamente sobre uma determinada fase do ciclo celular.
Apesar de apresentarem tal variação, possuem
em comum anéis insaturados que permitem a incorporação
de excesso de elétrons e a conseqüente produção
de radicais livres reativos. Podem apresentar outro grupo
funcional que lhes acrescenta novos mecanismos de ação,
como alquilação (mitomicina C), inibição
enzimática (actinomicina D e mitramicina) ou inibição
da função do ADN por intercalação
(bleomicina, daunorrubicina, actinomicina D e adriamicina
e seus análogos mitroxantona e epirrubicina). Como
todos os quimioterápicos, os antibióticos
atuam tanto sobre as células normais como sobre as
malignas. Por isso, também apresentam efeitos colaterais
indesejáveis.
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Inibidores mitóticos
Os inibidores
mitóticos podem paralisar a mitose na metáfase,
devido à sua ação sobre a proteína
tubulina, formadora dos microtúbulos que constituem
o fuso espiralar, pelo qual migram os cromossomos. Deste
modo, os cromossomos, durante a metáfase, ficam impedidos
de migrar, ocorrendo a interrupção da divisão
celular. Esta função tem sido útil
na "sincronização" das células
quando os inibidores mitóticos são combinados
com agentes específicos da fase S do ciclo. Devido
ao seu modo de ação específico, os
inibidores mitóticos devem ser associados a outros
agentes para maior efetividade da quimioterapia. Neste grupo
de drogas estão incluídos os alcalóides
da vinca rósea (vincristina, vimblastina e vindesina)
e os derivados da podofilotoxina (o VP-l6, etoposídeo;
e o VM-26, teniposídeo).
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Outros agentes
Algumas
drogas não podem ser agrupadas em uma determinada
classe de ação farmacológica. Entre
elas, destacam-se a dacarbazina, indicada no tratamento
do melanoma avançado, sarcomas de partes moles e
linfomas; a procarbazina, cujo mecanismo de ação
não foi ainda completamente explicado, e que é
utilizada no tratamento da doença de Hodgkin; a L-asparaginase,
que hidrolisa a L-asparagina e impede a síntese protéica,
utilizada no tratamento da leucemia linfocítica aguda.
É necessário ressaltar que a quimioterapia antineoplásica requer, por sua complexidade, profissional devidamente capacitado para a sua indicação e aplicação. Ela deve ser empregada e supervisionada por especialista bem treinado nas áreas da oncologia médica e/ou pediátrica e que disponha de condições físicas e materiais adequadas para a sua administração. É necessário que o oncologista clínico mantenha-se atualizado com o constante lançamento, no mercado, de novas drogas para uso em oncologia.
fonte:
Controle do Câncer: uma proposta de integração
ensino-serviço. 2 ed. rev. atual. - Rio de Janeiro: Pro-Onco.
1993.
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