ANTIPSICÓTICOS

Os antipsicóticos ou neurolépticos são medicamentos inibidores das funções psicomotoras, a qual pode encontrar-se aumentada em estados, por exemplo, de excitação e de agitação. Paralelamente eles atenuam também os sintomas neuro-psíquicos considerados psicóticos, tais como os delírios e as alucinações. São substâncias químicas sintéticas, capazes de atuar seletivamente nas células nervosas que regulam os processos psíquicos no ser humano e a conduta em animais.

Os neurolépticos são drogas lipossolúveis e, com isso, têm facilitada sua absorção e penetração no Sistema Nervoso Central. Os antipsicóticos têm sua primeira passagem pelo fígado, portanto, sofrem metabolização hepática. A grande maioria dos neurolépticos possui meia vida longa, entre 20 e 40 horas, e esse conhecimento é importante na medida em que permite prescrição em uma única tomada diária. Outra conseqüência desta meia vida longa é o fato de demorar aproximadamente cinco dias para se instalar estado estável da droga no organismo.

Por causa disso, o uso contínuo dos antipsicóticos resulta num acúmulo progressivo no organismo, até que o nível se estabilize depois de alguns dias. O equilíbrio ideal seria atingir uma situação onde a quantidade absorvida seja igual à excretada. Neste momento ocorre chamado de Equilíbrio Plasmático.

Mecanismo de Ação
Apesar dos neurolépticos tradicionais bloquearem ora os receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, ora os receptores colinérgicos e histaminérgicos, todos eles têm em comum a ação farmacológica de bloquear os receptores dopaminérgicos. É em relação a estes últimos que os estudos têm demonstrado os efeitos clínicos dos neurolépticos. O bloqueio dos outros receptores, além dos dopaminérgicos, estaria relacionado mais aos efeitos colaterais da droga do que aos terapêuticos.

Atualmente, uma das hipóteses mais aceitas como sendo relacionadas na patogenia da esquizofrenia fala de uma combinação de hiperfunção da dopamina e hipofunção dos glutamatos no sistema neuronal, juntamente com um envolvimento pouco esclarecido dos receptores da serotonina (5HT2) e um balanço entre esses receptores com os receptores dopamínicos (D2).

Os receptores da dopamina mais conhecidos são o D1 e o D2 (ambos pós-sinápticos), além dos receptores localizados no corpo do neurônio dopamínico e no terminal pré-sináptico. A atividade terapêutica dos antipsicóticos parece estar relacionada, principalmente, com o bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D2.

Os antipsicóticos tradicionais, tais como a Clorpromazina e o Haloperidol, são eficazes em mais de 80% dos pacientes com esquizofrenia, atuando predominantemente nos sintomas chamados produtivos ou positivos (alucinações e delírios) e, em grau muito menor, nos chamados sintomas negativos (apatia, embotamento e desinteresse).

Duas vias, mesolímbicas e mesocorticais, são as envolvidas nos efeitos terapêuticos dos antipsicóticos. As vias mesolímbicas e mesocorticais confundem-se anatomicamente e ambas se originam no segmento ventral do mesencéfalo. A via mesolímbica inerva diversos núcleos subcorticais do Sistema Límbico: amígdala, núcleo acumbens, tubérculo olfatório e o septo lateral. A via mesocortical tem suas terminações sinápticas localizadas no córtex frontal, na parte anterior do giro do cíngulo e no córtex temporal medial.

As primeiras suspeitas de que este era o sítio da atuação terapêutica surgiram pela observação da semelhança sintomatológica entre determinadas patologias dos lobos frontais e temporais com a esquizofrenia, além da notável importância do sistema límbico nas emoções e na memória.

A dopamina liberada próxima aos capilares da circulação porto-hipofisária chega à hipófise anterior e acaba, dentre outros efeitos, por aumentar a liberação secundária de prolactina. Mais um efeito colateral indesejável.

A hipotensão, sedação e tontura, efeitos colaterais comuns aos neurolépticos tradicionais, normalmente acontecem devido à capacidade desses medicamentos bloquearem também os receptores alfa-adrenérgicos.

Efeitos Colaterais
Entre os efeitos colaterais provocados pelos neurolépticos, o mais estudado é o chamado Impregnação Neuroléptica ou Síndrome Extrapiramidal. Essa situação é o resultado da ação do medicamento na via nigro-estriatal, onde parece haver um balanço entre as atividades dopaminérgicas e colinérgicas. Desta forma, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos provocará uma supremacia da atividade colinérgica e, conseqüentemente, uma liberação dos sintomas ditos extra-piramidais. Estes efeitos colaterais, com origem no Sistema Nervoso Central, podem ser divididos em cinco tipos:

1 - Reação Distônica Agúda
Este sintoma extrapiramidal ocorre com freqüência nas primeiras 48 horas de uso de antipsicóticos, portanto, é uma das primeiras manifestações de impregnação pelo neuroléptico.

Clinicamente se observam movimentos espasmódicos da musculatura do pescoço, boca, língua e às vezes um tipo crise oculógira, quando os olhos são forçadamente desviados para cima. A possibilidade dessa Reação Distônica deve estar sempre presente nas hipóteses de diagnóstico em pronto-socorros, para diferenciá-la dos problemas neurológicos circulatórios.

O tratamento desse efeito colateral é feito à base de anticolinérgicos injetáveis intramusculares (Biperideno - Akineton®, por exemplo), e são sempre eficazes em poucos minutos.

2 - Parkinsonismo Medicamentoso
Esse tipo de impregnação geralmente acontece após a primeira semana de uso dos antipsicóticos. Clinicamente há tremor de extremidades, hipertonia e rigidez muscular, hipercinesia e fácies inexpressiva. O tratamento com anticolinérgicos ou antiparkinsonianos é igualmente eficaz.

Para prevenir o aparecimento desses desagradáveis efeitos colaterais muitos autores preconizam o uso concomitante ao antipsicótico de antiparkinsonianos (Biperideno - Akineton®) por via oral.

Muitas vezes, pode haver desaparecimento de tais problemas após 3 meses de utilização dos neurolépticos, como se houvesse uma espécie de tolerância ou adaptação ao seu uso. Esse fato favorece uma possível redução progressiva na dose do antiparkinsoniano que comumente associamos ao antipsicótico no início do tratamento.

Alguns autores preferem utilizar os antiparkinsonianos apenas depois de constatada a existência de efeitos extrapiramidais, entretanto, em nossa opinião essa não é a melhor prática. Sabendo antecipadamente da cronicidade do tratamento com neurolépticos e, principalmente, sendo as doses empregadas um pouco mais incisivas, será quase certa a ocorrência desses efeitos colaterais. Já que o paciente deverá utilizar esses neurolépticos por muito tempo, é desejável que tenham um bom relacionamento com eles. Ora, nenhum paciente aceitará de bom grado um medicamento capaz de fazê-lo sentir-se mal, como é o caso dos efeitos extrapiramidais.

3 - Acatisia
A Acatisia ocorre, geralmente, após o terceiro dia de medicação. Clinicamente é caracterizado por inquietação psicomotora, desejo incontrolável de movimentar-se e sensação interna de tensão. O paciente assume uma postura típica de levantar-se a cada instante, andar de um lado para outro e, quando compelido a permanecer sentado, não para de mexer suas pernas.

A Acatisia não responde bem aos anticolinérgicos como a Ração Distônica Aguda e o Parkinsonismo Medicamentoso, e o clínico é obrigado a decidir entre a manutenção do tratamento antipsicótico com aquele medicamento e com aquelas doses e o desconforto da sintomatologia da Acatisia.

Com freqüência é necessária a diminuição da dose ou mudança para outro tipo de antipsicótico. Quando isso acontece, normalmente deve-se recorrer aos Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.

4 - Discinesia Tardia
Como o próprio nome diz, a Discinesia Tardia aparece após o uso crônico de antipsicóticos (geralmente após 2 anos). Clinicamente é caracterizada por movimentos involuntários, principalmente da musculatura oro-língua-facial, ocorrendo protusão da língua com movimentos de varredura látero-lateral, acompanhados de movimentos sincrônicos da mandíbula. O tronco, os ombros e os membros também podem apresentar movimentos discinéticos.

A Discinesia Tardia não responde a nenhum tratamento conhecido, embora em alguns casos possa ser suprimida com a readministração do antipsicótico ou, paradoxalmente, aumentando-se a dose anteriormente utilizada. Procedimento questionável do ponto de vista médico.

É importante sublinhar que, embora alguns estudos mostrem uma correlação entre o uso de antipsicóticos e esta síndrome, ainda não existem provas conclusivas da participação direta destes medicamentos na etiologia do quadro discinético. Alguns autores afirmam que a Discinesia Tardia é própria de alguns tipos de esquizofrenia mais deteriorantes.

Tem sido menos freqüente a Discinesia Tardia depois do advento dos Antipsicóticos Atípicos ou de última geração.

5 - Síndrome Neuroléptica Maligna
Trata-se de uma forma raríssima de toxicidade provocada pelo neurolépticos. É uma reação adversa dependente mais do agente agredido que do agente agressor, tal como uma espécie de hipersensibilidade à droga. Clinicamente se observa um grave distúrbio extrapiramidal acompanhado por intensa hipertermia (de origem central) e distúrbios autonômicos. A Síndrome Neuroléptica Malígna leva a óbito numa proporção de 20 a 30% dos casos. Os elementos fisiopatológicos desta síndrome são objeto de preocupação de pesquisadores e não há, até o momento, nenhuma conclusão sobre o assunto, nem se pode garantir, com certeza, ser realmente uma conseqüência dos neurolépticos.

Além dos efeitos adversos dos neurolépticos tradicionais sobre o Sistema Nervoso Central, são observados reflexos de sua utilização em nível sistêmico. São seis as principais ocorrências colaterais:

1 - Efeitos Autonômicos
Por serem, os antipsicóticos, drogas que desequilibram o sistema dopamina-acetilcolina, em algumas situações podemos encontrar efeitos colinérgicos, em outros efeitos anticolinérgicos. É o caso da secura da boca e da pele, constipação intestinal, dificuldade de acomodação visual e, mais raramente, retenção urinária.

2 - Cardiovasculares
Alguns neurolépticos podem produzir alterações eletrocardiográficas, como por exemplo, um aumento do intervalo PR, diminuição do segmento ST e achatamento de onda T. Estas alterações são benignas e não costumam ter significado clínico. Das alterações cardiovasculares a mais comum é a hipotensão (postural ou não) a qual, como dissemos, decorre do bloqueio alfa-adrenérgico proporcionado por essas drogas.

Na maioria das vezes a hipotensão desencadeada pela utilização de neurolépticos tradicionais proporciona apenas um certo incômodo ao paciente, entretanto, nos casos com comprometimento vascular prévio, como nas arterioscleroses, poderá precipitar um acidente vascular cerebral isquêmico, isquemia miocárdica aguda ou traumatismos por quedas.

3 - Endocrinológicos
A ação dos neurolépticos no sistema túbero-infundibular repercute na hipófise anterior produzindo distúrbios hormonais. Embora incomum, esses antipsicóticos tradicionais podem produzir amenorréia (parada das menstruações) e, menos freqüente, galactorréia (secreção de leite) e ginecomastia (aumento da mama).

Todos esses efeitos são decorrentes das alterações na síntese de prolactina, ou seja, da hiperprolactinemia. Há também referências de alterações nos hormônios gonadotróficos e do crescimento, porém, ainda não há consenso conclusivo sobre isso.

4 - Gastrintestinais
Tendo em vista a ação nos mecanismos da acetilcolina, os neurolépticos tradicionais podem ter boa ação antiemética. A constipação intestinal e boca seca também podem ser observadas durante o tratamento, como conseqüência dos efeitos anticolinérgicos.

5 - Oftalmológicos
Embora raras, duas síndromes oftálmicas podem ser descritas com a utilização dos antipsicóticos tradicionais. A primeira pode ocorrer com uso da Clorpromazina em altas doses, e é conseqüência do depósito de pigmentos no cristalino. A segunda, com o uso de altas doses de Tioridazina, causando uma retinopatia pigmentosa.

6 - Dermatológicos
Com uma incidência de 5 a 10% podemos encontrar o aparecimento de um rash cutâneo, foto-sensibilização e aumento da pigmentação nos pacientes em uso de Clorpromazina.

Tipos de Antipsióticos
Os antipsicóticos podem ser divididos em três grupos:
1. Antipsicóticos Sedativos
2. Antipsicóticos Incisivos
3. Antipsicóticos Atípicos e de última geração

1. Antipsicóticos Sedativos
Os antipsicóticos sedativos são aqueles cujo principal efeito é a sedação, ao contrário dos antipsicóticos incisivos (como o Haloperidol, p. ex.) cujo efeito principal e a remoção dos chamados sintomas produtivos (delírios e alucinações). Os antipsicóticos sedativos têm melhor indicação nos casos de agitação psicomotora, portanto, nem sempre usados exclusivamente na esquizofrenia mas, de preferência, diante dos quadros onde haja agitação, inquietude, ansiedade muito séria, etc.

Principais Antipsicóticos Típicos Sedativos no Brasil
Nome químico	Nome comercial
CLORPROMAZINA	Amplictil, Clorpromazina
LEVOMEPROMAZINA	Levozine, Neozine
TIORIDAZINA	Melleril
TRIFLUOPERAZINA	Stelazine
AMISULPRIDA	Sociam

Indicações
Os antipsicóticos sedativos (neurolépticos) são indicados como:

a) Antipsicótico,
b) Antiemético e
c) Ansiolítico,

Os antipsicóticos sedativos são usados para o tratamento dos distúrbios psicóticos, sendo eficazes na esquizofrenia e na fase maníaca do Transtorno Afetivo Bipolar. Também para o tratamento do controle de náuseas e vômitos graves em pacientes selecionados. É terapêutica alternativa aos benzodiazepínicos no tratamento de curto prazo (não mais de 12 semanas) da ansiedade não psicótica. Muitos neuropediatras têm utilizado dos neurolépticos sedativos para o tratamento de problemas graves de comportamento em crianças (hiperexcitabilidade).

Como antipsicótico, ele atua bloqueando os receptores pós-sinápticos dopaminérgicos mesolímbicos no cérebro. A maioria deles (fenotiazinas) também produz um bloqueio alfa-adrenérgico e deprimem a liberação de hormônios hipotalâmicos e hipofisários.

Ainda assim, o bloqueio dos receptores dopaminérgicos aumenta a liberação de prolactina na hipófise. Como antiemético (para vômito), eles inibem a zona medular disparadora do vômito, e sua ação ansiolítica pode ocorrer por redução indireta dos estímulos sobre o Sistema Reticular do talo encefálico. Além disso, os efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico podem ocasionar sedação.

Contra- Indicações
Depressão grave do SNC, estados comatosos, doença cardiovascular grave. A relação risco-benefício deve ser avaliada nas seguintes situações: alcoolismo, angina do peito, discrasias sangüíneas, glaucoma, disfunção hepática, mal de Parkinson, úlcera péptica, retenção urinária, síndrome de Reye, distúrbios convulsivos, vômitos (posto que a ação antiemética pode mascarar os vômitos como sinal de superdosagem de outras medicações).

2. Antipsicóticos Incisivos
O grupo farmacológico ao qual pertencem os antipsicóticos incisivos é das butirofenonas e substâncias a elas relacionadas. Sua ação antipsicótica deve-se ao bloqueio dos receptores pós-sinápticos dopaminérgicos D2 nos neurônios do SNC (sistema límbico e corpo estriado).

Para produzir a ação antipsicótica, os antipsicóticos incisivos produzem um bloqueio seletivo sobre o SNC, bloqueio este que se dá por competitividade dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos, no sistema dopaminérgico mesolímbico, e um aumento do intercâmbio de dopaminas no nível cerebral.

Além dos receptores D2, outros são afetados, o que acaba gerando diferentes efeitos adicionais (bloqueio muscarínico, bloqueio alfa1 adrenérgico, bloqueio H1 histaminérgico), os quais podem ser terapêuticos ou adversos.

Principais Antipsicóticos Incisivos no Brasil
Nome químico	Nome comercial
FLUFENAZINA	Anatensol, Flufenan
HALOPERIDOL	Haldol, Haloperidol
PENFLURIDOL	Semap
PIMOZIDA	Orap
PIPOTIAZINA	Piportil, Piportil L4
ZUCLOPENTIXOL	Clopixol

Indicações
a) Tratamento de distúrbios psicóticos agudos e crônicos, incluindo-se:
b) Esquizofrenia,
c) Fase maníaca do Transtorno Afetivo Bipolar,
d) Psicose Induzida por Substâncias,
e) Transtorno Delirante Persistente,
f) Nas fases piores e mais desadaptadas dos transtornos Esquizóides, Paranóides e Obsessivo-Compulsivos da personalidade.
g) Problemas severos de comportamento em crianças como Hiperatividade grave, Síndrome de Gilles de La Tourette, Autismo infantil
h) Alívio da psicopatologia da demência senil
i) Dor neurogênica crônica.
j) Tratamento coadjuvante do tétano

Contra-Indicações
Depressão do SNC, grave ou tóxica (induzida por fármacos). Mal de Parkinson. A relação risco-benefício deve ser avaliada em alcoolismo ativo, alergias, epilepsia, disfunção hepática ou renal, hipertireoidismo ou tireotoxicose, glaucoma e retenção urinária.

3. Antipsicóticos Atípicos e de Última Geração
São os antipsicóticos mais recentemente introduzidos no mercado e que não se classificam nem como Fenotiazínicos (sedativos) e nem como Butirofenonas (incisivos). Esses medicamentos têm se mostrado um novo e valioso recurso terapêutico nas psicoses refratárias aos antipsicóticos tradicionais, nos casos de intolerância aos efeitos colaterais extrapiramidais, bem como nas psicoses predominantemente com sintomas negativos, onde os antipsicóticos tradicionais podem ser ineficazes.

De forma ampla os Antipsicóticos Atípicos são definidos como uma nova classe desses medicamentos que causam menos efeitos colaterais extrapiramidais, ao menos em doses terapêuticas.

Esses Antipsicóticos Atípicos costumam ser diferentes dos neurolépticos clássicos. A clozapina (Leponex®), tem um mecanismo de ação que pode ser devido ao bloqueio seletivo dos receptores dopaminérgicos, tanto D1 como D2, no sistema límbico. Esse bloqueio seletivo explicaria a ausência de fenômenos extrapiramidais.

Sua notável e rápida ação antipsicótica e antiesquizofrênica, se associa à um leve efeito sobre os níveis de prolactina. Devido a essa última ação o risco de efeitos adversos como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e impotência são menores.

A olanzapina (Zyprexa®), por sua vez, possui um amplo perfil farmacológico, já que atua sobre vários tipos de receptores, dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos e histamínicos. Tem maior capacidade de união aos receptores da serotonina e, além disso, reduz seletivamente a descarga de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, com menor efeito sobre as vias estriatais, envolvidas na função motora.

Em relação à risperidona (Risperdal®), seu mecanismo de ação é desconhecido, embora se acredite que sua atividade seja devida a um bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos receptores serotoninérgicos S2 (antagonista dopaminérgico-serotoninérgico). Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores alfa 2-adrenérgicos e histaminérgicos H1.

Principais Antipsicóticos Atípico no Brasil
Nome Quimico	Nome Comercial
AMISULPRIDA	Socian
CLOZAPINA	Leponex
OLANZAPINA	Zyprexa
QUETIAPINA	Seroquel
RISPERIDONA	Risperidal, Risperdol
ZIPRAZIDONA	Geodon
ARIPIPRAZOL	Abylife

Indicações
Esquizofrenia e outras psicoses em que os sintomas positivos (delírios, alucinações, pensamento desordenado, hostilidade e medo) ou os negativos (indiferença afetiva, depressão emocional e social, pobreza de linguagem) são predominantes.

Fonte: http://www.psiqweb.med.br/site/?area=NO/LerNoticia&idNoticia=213