Tumores do Sistema Nervoso Central – Revisão Bibliográfica e Novas Perspectivas para Abordagem destes Descontroles Celulares.

Tumores do Sistema Nervoso Central – Revisão Bibliográfica e Novas Perspectivas para Abordagem destes Descontroles Celulares.

Introdução –

Em nenhuma outra área da oncologia houve uma explosão tão vigorosa da pesquisa e terapêutica como na neuro-oncologia. Cerca de 24000 tumores cerebrais primários são diagnosticados a cada ano, somente nos Estados Unidos da América. A incidência estimada para todas as idades, conforme determinado com base em dados colhidos em grande parte antes da era da tomografia computadorizada (TC) é de 8,2 casos para cada 100000 habitantes. Os tumores cerebrais são diagnosticados em freqüência cada vez maior, especialmente no crescente número de pessoas idosas. Os tumores cerebrais são responsáveis por 20% das condições malignas antes dos 15 anos de idade. Há um pico de incidência na infância, um aumento constante dos 20 aos 70 anos e declínio depois disso. O tipo histológico e a localização dos tumores também variam com a idade e o sexo. A freqüência nos homens é maior que nas mulheres no caso dos gliomas, mas ocorre o contrário no caso dos meningeomas. Em crianças, predominam os meduloblastomas e astrocitomas. Em adultos, os mais comuns são os gliomas e meningeomas, constituindo respectivamente cerca de 60% e 20% de todos os tumores cerebrais primários nesta faixa etária. Em crianças, 70% dos tumores estão localizados abaixo do tentório, em comparação a 30% em adultos. A sobrevivência difere por grupo etário; os tumores do sistema nervoso central em crianças tendem a ter um prognóstico melhor.
Os relatórios epidemiológicos sobre tumores do sistema nervoso central podem ser limitados por vários motivos: a complexidade histológica, a falta de comprovação histológica em alguns casos, a natureza retrospectiva de alguns estudos e o pequeno número de pacientes em outros. Os possíveis efeitos da etnia, idade e sexo podem ser distorcidos, pelo acesso desigual a cuidados médicos ou tecnológicos, conforme sugere a variação nas tendências mundiais. É possível que a maior incidência nos idosos decorra da disponibilidade da TC na década de 70 e da introdução de métodos de biópsias estereotáxicas, que têm um risco muito menor que as modalidades diagnósticas até então usadas.
Embora os procedimentos neurocirúrgicos já fossem realizados no período mesolítico, foram Galeno (130 a 200AD), Vesalius (1514 a 1564) e Willis (1621 a 1675) que lançaram as bases da neuroanatomia moderna. No século XIX a neurologia passou a ser uma disciplina, a localização cerebral foi reconhecida e apareceram as primeiras classificações dos tumores cerebrais. Em 1979, a Organização Mundial de Saúde (OMS) formulou uma classificação dos tumores cerebrais que se baseava no tecido embrionário de origem; esse esquema ou variações do mesmo é usado atualmente em todo o mundo. A classificação em uso corrente, baseada em características histológicas convencionais, pode vir a ser modificada futuramente pelos marcadores moleculares e genéticos.
Os sinais e sintomas podem se dever a efeitos diretos do tumor e à compressão de estruturas adjacentes ou aos efeitos secundários do edema, hidrocefalia ou aumento da pressão intracraniana (PIC). Os sintomas negativos originam-se da perda da função (déficits sensitivos e fraquezas); os sintomas positivos incluem convulsões e ou cefaléias. Os sintomas específicos estão mais relacionados com a localização do tumor que com a sua histologia. Desde a introdução da TC e da ressonância magnética (RNM), é raro encontrar-se tumores que só ocasionem sintomas clínicos após atingir um tamanho grande, a não ser que esteja localizado numa área relativamente silenciosa, como o lobo frontal anterior ou o lobo temporal não-dominante. As manifestações clínicas são afetadas pela rapidez de crescimento do tumor; tumores que crescem lentamente podem não ser sintomáticos, porque o cérebro adjacente pode acomodar-se à massa tumoral. Um edema circundante sugere crescimento rápido e pode causar sintomas, mesmo no caso de tumores pequenos.
A cefaléia é o primeiro sintoma em 35% dos pacientes e ocorre posteriormente em 70% deles. Os tumores supratentoriais geralmente causam cefaléias frontais, enquanto os da fossa posterior ocasionam dores no pescoço e na região occipital. Algumas características levantam a suspeita de um tumor primário: cefaléias matinais ou aquelas que acordam o paciente, melhorando posteriormente durante o dia; cefaléias que aumentam em freqüência e intensidade em semanas ou meses; cefaléias que diferem do padrão de cefaléias crônicas de uma pessoa; e, especialmente, cefaléias associadas a papiledemas ou sinais cerebrais focais. A dor é atribuída à distorção de estruturas sensíveis à dor no compartimento intracraniano, como a dura-máter, seios venosos, artérias cerebrais e nervos cranianos. Vômitos ou náuseas podem ser devidos ao aumento da PIC ou hidrocefalia. O envolvimento das zonas de descarga dos quimiorreceptores bulbares pode provocar vômitos em jato. Os vômitos podem fazer diminuir a cefaléia, porque a hiperventilação que se segue faz baixar a PIC.
As dores faciais podem acompanhar a distribuição do nervo trigêmio, no caso de tumores da base do crânio ou da nasofaringe. Ao contrário da nevralgia do trigêmio, a dor produzida pelo tumor tem menor probabilidade de ser lancinante por durar mais tempo podendo ser acompanhada de perda da sensibilidade. Dores temporais ou auriculares podem ser vistas em condições malignas torácicas, devido à dor referida pela irritação do nervo vago no tórax.
As ondas em platô são variações periódicas da PIC. Tipicamente, a elevação é abrupta, até 100mmHg acima do valor basal, e pode se manter por minutos ou horas., antes de descer rapidamente até o normal. Clinicamente, o paciente pode ter cefaléias, náuseas, vômitos, fraqueza nas pernas ou outros sintomas de herniação incipiente. Essas ondas ocorrem após um grande aumento da pressão e são nefastas. Elas podem ser desencadeadas por vasodilatação cerebral causada por eventos que baixam a pressão arterial, como infecções, anestésicos ou na fase do sono de movimento rápido dos olhos (REM). No caso de um grande aumento da PIC, pode-se observar o reflexo de Cushing, que consiste da elevação da pressão arterial e bradicardia. Tonteiras, vertigens e perda auditiva podem estar associadas a tumores da fossa posterior.
Crises convulsivas são o primeiro sintoma em 30% dos tumores cerebrais e estão presentes em até 70% dos pacientes em algum momento. Os tumores cerebrais todavia, são responsáveis por apenas 5% dos pacientes com epilepsia. Os tumores de crescimento lento e os na fissura rolândica (sulco central) tendem a ser os mais epileptogênicos. A associação entre tumores cerebrais e crises convulsivas aumenta com a idade; a maioria das convulsões em crianças origina-se de distúrbios do desenvolvimento ou lesões, enquanto até 20% dos adultos com crises convulsivas de início recente apresentam um tumor cerebral. Em adultos, uma primeira convulsão particularmente focal, deve ser avaliada por RNM quanto a uma neoplasia cerebral oculta. Um estudo de seguimento é recomendado se a primeira RNM for normal. A freqüência das crises varia com a histologia do tumor; ocorrem em 37% dos pacientes com glioblastomas, 65-70% dos pacientes com astrocitomas de baixo grau e em 75% a 95% nos pacientes com oligodendrogliomas. Ocorrem crises convulsivas em apenas 18% dos pacientes com metástases cerebrais.
As alterações de consciência estão presentes em 20% dos pacientes por ocasião do diagnóstico e variam de alterações sutis de personalidade a confusão mental e coma. As alterações são mais comuns em tumores do lobo frontal , mas também são observadas em casos de hidrocefalias, gliomatose cerebral ou compressão do tronco cerebral por uma herniação incipiente.
O padrão temporal, tal como hemiparesia ou afasia em progressão constante, sugere fortemente uma neoplasia.
Os tumores do lobo frontal são inicialmente silenciosos; com o tempo podem haver alterações de personalidade, distúrbio do juízo crítico, abulia, anormalidades de marcha, incontinência urinária, preferências do olhar ou reflexos primitivos. Os tumores do lobo temporal tendem a causar crises convulsivas que variam de alucinações olfativas simples, sentimento de medo a crises parciais complexas. Distúrbios visuais no campo temporal ou afasia podem estar presentes. Os tumores parietais causam perda sensitiva cortical, da percepção, anosognosia, hemiparesia e distúrbios das capacidades visioespaciais. Os tumores occipitais provocam alterações do campo visual ou, mais raramente, crises convulsivas visuais. Os tumores talâmicos acarretam distúrbios sensitivos contralaterais, alterações cognitivas e, em raros casos, afasia. Os tumores do tronco cerebral podem causar distúrbios dos nervos cranianos, soluços, vômitos, vertigens e hemiparesia. Hidrocefalia pode acompanhar tumores do tálamo ou do tronco cerebral. Os tumores da pineal causam sinais e sintomas de hidrocefalia, síndrome de Parinaud (dissociação da reação pupilar à luz em relação à acomodação, assim como paralisia da convergência e do olhar para cima) ou puberdade precoce. Tumores intraventriculares causam hidrocefalias bem como problemas oculomotores. Manobras de Valsalva ou mudanças posturais podem piorar o fluxo de líquido cefalorraquidiano (LCR), ocasionando cefaléia, fraqueza ou síncope. Pode haver também disfunção hipotalâmica ou autonômica, assim como problemas de memória. Os tumores cerebelares podem ocasionar cefaléias e ataxias. Podemos encontrar também rigidez da nuca, vertigens, nistagmo, hipotonia e sinais de nervos cranianos ou da via corticoespinhal.
Os tumores da base do crânio comprometem comumente nervos cranianos. O meningioma do sulco olfatório causa anosmia. O envolvimento do nervo óptico por gliomas ou meningiomas causa perda visual unilateral. Os tumores hipofisários causam hemianopsia bitemporal com comprometimento do quiasma. Nos tumores do seio cavernoso ou do tronco cerebral podem ocorrer anormalidades extra-oculares. Perda auditiva e, mais raramente, paresia facial podem ser vistas em casos de neuroma acústico. Sinais de múltiplos nervos cranianos são vistos na meningite carcinomatosa, que pode ocasionar a síndrome do mento dormente por comprometimento do nervo mandibular.
Depois de apresentarmos uma introdução aos aspectos relevantes a todos os tumores cerebrais, nosso trabalho propõe uma revisão da literatura e discussão sobre novas terapêuticas aplicadas aos astrocitomas de baixo e alto grau. Discutimos no decorrer deste trabalho a interferência de novas drogas como o Gliadel®; mecanismos alvos para o entendimento do crescimento tumoral e futuramente alvos para novas terapêuticas; a superexpressão dos receptores para eicosanóides nos gliomas cerebrais, bem como a interferência da COX-1, COX-2 e COX-3 na carcinogênese, até então pouco discutida na literatura médica e uma análise citogenética detalhada, até então com uma única publicação relatada na literatura médica, dos glioblastomas multifocais.


Epidemiologia –

Os tumores cerebrais são a terceira causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em homens de meia-idade, só perdendo para os acidentes vasculares cerebrais entre todas as causas neurológicas de morte. A maioria dos tumores cerebrais atinge pessoas nos anos produtivos de sua vida. Os gliomas são os tumores cerebrais primários mais comuns, constituindo 60% de todos os casos. Os schwannomas são responsáveis por 10% e meningeomas 25%. Os gliomas e outros tumores de origem epitelial representam 49% dos tumores cerebrais, sendo os meningeomas os de maior ocorrência (27%) depois dos gliomas. Tumores malignos do sistema nervoso central ocorrem em aproximadamente 18000 indivíduos e respondem por um número estimado de 13300 mortes por ano nos Estados Unidos, uma taxa de mortalidade de 5 por 100000. Um número quase igual de tumores benignos do sistema nervoso central foi diagnosticado, com uma taxa de mortalidade bem menor. Nos últimos anos relatou-se um aumento da freqüência de gliomas malignos em idosos. Não está claro se este aumento representa um aumento real ou torna-se mais freqüente quando utilizamos técnicas de imagens mais modernas. A organização mundial de saúde (WHO – World Health Organization) classifica os gliomas em astrocitomas, oligodendrogliomas e oligoastrocitomas com base em sua origem de células gliais inicialmente normais como astrócitos e oligodendrócitos. Os astrocitomas são histologicamente classificados em WHO grau I ou WHO grau II (“Low-grades”) sendo os WHO grau III e WHO grau IV (“High-grades”) classificados como astrocitoma anaplásico e glioblastoma multiforme respectivamente. Os tumores considerados de alto grau, possuem uma capacidade extremamente particular de agressão, a infiltração, não respondendo efetivamente a nenhum outro tratamento que não seja a neurocirurgia. Sua sobrevida freqüentemente não ultrapassa 12 meses.
Uma série de vias moleculares tem sido descrita nos últimos anos com relação ao comportamento dos tumores cerebrais mas muito pouco tem sido traduzido para a linguagem clínica (prática) para uma eficaz intervenção e posterior beneficio do paciente. Investigações clínicas são excessivamente realizadas com o intuito de se encontrar um alvo específico para o tratamento destas moléstias.

Patologia –

Gliomas. Derivados da neuroglia, os gliomas incluem astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas e tumores neuroectodérmicos primitivos. Os astrocitomas são classificados pela histologia. Os sistemas de gradação servem para o prognóstico e para a seleção de pacientes para os ensaios terapêuticos. Em 1949, Kernohan defendeu uma classificação que fosse paralela ao comportamento biológico. Os tumores foram separados em gradações baixa e alta. Os graus 1 e 2 eram de baixa gradação, enquanto os graus 3 e 4 eram gliomas malignos. Em torno da década de 80 uma gradação em três divisões foi adotada pela OMS constituindo de astrocitomas, astrocitomas anaplásicos e glioblastomas multiformes.
Limitações das Classificações Histológicas. A neuropatologia dos tumores cerebrais não é uma disciplina estática e, tanto clínicos como neuropatologistas, se complementam. A coleta de amostras de tecidos pode ser limitada, especialmente após uma biópsia, e uma gradação mais baixa pode ocorrer em conseqüência disso. Um caso típico é aquele de um astrocitoma de “baixa gradação” encontrado num paciente de idade mais avançada. Esse quadro deve ser visto com suspeita, pois é extremamente incomum encontrar-se astrocitomas de baixa gradação em pacientes com mais de 45 anos de idade. Mesmo após a ressecção, a extensão integral do tumor não é delineada, pois células neoplásicas infiltram o cérebro normal. A presença de necrose num espécime pode ser erroneamente atribuída a um glioblastoma, mas é fundamental que se recorde que a necrose por radiação poderia estar presente. Os gliomas do tronco cerebral constituem um desafio em particular, pois a localização do tumor pode tornar impossível a cirurgia e um tumor pode ser tratado sem o diagnóstico histológico. Em outros casos, a natureza histológica aparentemente benigna de um tumor se contradiz com a rápida deterioração clínica.
Marcadores de Proliferação. Alguns marcadores têm sido usados para se estimar o potencial de crescimento de tumores astrocíticos; eles incluem antígenos de proliferação celular nuclear (APNC) e o antígeno Ki-67. Um índice de marcação (LI) pode ser determinado pela injeção in vitro de bromodesoxiuridina, um análogo da timidina, ou de H3-timidina nos espécimes do tumor, seguida de anticorpos monoclonais à mesma. A maior sobrevida livre de progressão foi associada a um LI abaixo de 4%. No futuro, características genéticas podem ser mais determinantes do tumor que da histologia em si.

Carcinogênese e Condições Genéticas –

Vários fatores foram apontados como contribuindo para a tumorigênese: ativação de proto-oncogenes, perda de genes supressores tumorais e estimulação por fatores de crescimento. O resultado final é a desorganização do ciclo celular. Os astrocitomas de baixa gradação contêm no máximo algumas aberrações citogenéticas; a evolução a astrocitomas anaplásicos e posteriormente a glioblastomas multiformes se acompanha de mais mutações genéticas. As alterações mais precoces envolvem a perda de 17p, 13q e cromossomo 22. A transição de um glioma de baixa gradação a um astrocitoma anaplásico é mediada supostamente pela perda de 9p. A progressão posterior a glioblastoma é precedida da deleção do 10q e amplificação do gene do receptor para o fator de crescimento epidérmico (EGF). Assim sendo, a deleção de 9p e de 17p é vista em gliomas de todas as gradações, sugerindo que esses são eventos iniciais. Anormalidades do cromossomo 10 não foram observadas em nenhum paciente com astrocitomas de baixa gradação, mas foram vistas em 23% dos pacientes com astrocitomas anaplásicos e em 61% com glioblastoma multiforme. A progressão tumoral foi associada a um aumento da proporção de células apresentando p53 mutante. Com base nas aberrações cromossomiais em gliomas, foi proposto um modelo de progressão maligna. A teoria de múltiplas etapas estipula que múltiplos fatores são necessários para o desenvolvimento dos tumores.
Oncogenes. Os oncogenes são uma contrapartida aos genes celulares normais, os protooncogenes. Os oncogenes promovem o crescimento por codificarem fatores de crescimento, receptores para os fatores de crescimento e proteínas que afetam a proliferação celular. O desenvolvimento de um tumor é considerado como sendo conseqüente à expressão excessiva de oncogenes, bem reconhecidos nos tumores do sistema nervoso central (SNC) como c-erb-B1, c-myc e ras. O produto oncogênico mais reconhecido é o fator de crescimento epidérmico (EGF), que é codificado pelo protooncogene c-erb-B1. A amplificação deste gene foi descrita em até 50% dos glioblastomas multiformes e em 9% dos astrocitomas. Outros produtos são o fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e o receptor PDGF, assim como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). A ativação excessiva de um oncogene pode não ser por si só suficiente; múltiplos oncogenes podem ter de ser ativados, cada um deles contribuindo para aspectos diferentes do crescimento celular. Os genes supressores tumorais regulam negativamente as atividades dos protooncogenes. A tumorigênese decorre da ativação de oncogenes e inativação de genes supressores tumorais.
Gene do Retinoblastoma. A primeira evidência da inativação de genes na patogênese de tumores veio de crianças com retinoblastomas, um tumor da infância. O gene do retinoblastoma (Rb) codifica uma proteína nuclear de 105kDa, que pode agir como supressoras tumorais. As evidências relativas a seu papel na supressão de tumores vêm do fato de que a reintrodução do gene Rb normal em células de retinoblastoma em culturas suprime o crescimento tumoral. O retinoblastoma pode ter herança autossômica dominante e também ser esporádico. Na doença autossômica dominante os pacientes têm retinoblastomas bilaterais, osteosarcomas ou tumores da região pineal (retinoblastoma trilateral). A doença tem servido de modelo para explicar como múltiplos “ataques” genéticos levam a tumorigênese. Cerca de 5% das crianças com retinoblastoma hereditariamente transmitido têm uma deleção no cromossomo 13 em suas células normais; este é o primeiro ataque. O desenvolvimento do tumor exige um segundo ataque (uma mutação espontânea) no outro cromossomo. As células tumorais perdem então a heterozigosidade; isto é, ambos os alelos perderam o gene em 13q14. Na forma esporádica da doença há presumivelmente dois ataques a clones de células de retina.
p53. Mutações em p53, o mais bem caracterizado gene supressor tumoral, são as mutações mais comuns em cânceres humanos e são observadas comumente em carcinomas do cólon e de pequenas células do pulmão. O gene p53 normal e seu produto genético regulam a proliferação celular por suprimirem a transição da fase celular G1 para S incluindo o processo de apoptose. Depois de fazer o complexo com o p53 do tipo selvagem, o gene p53 mutante não pode exercer sua atividade reguladora negativa sobre o ciclo celular. O gene está localizado em 17p13. Mutações de p53 são detectadas em 30% dos gliomas (com idade mais baixa ao início e sobrevivência mais longa), em 28% dos glioblastomas e em 36% dos astrocitomas anaplásicos; ele não é detectado em astrocitomas de baixa gradação.
Papel dos Fatores de Crescimento. Muitos dos produtos de oncogenes assemelham-se a estes que regulam a mitogênese e a transcrição de genes. A expressão excessiva de um fator de crescimento ou seu receptor pode alterar a proliferação celular normal. O produto gênico mais reconhecido, o RFCE é encontrado em 40% dos gliomas; a ativação desencadeia cascatas celulares que levam à proliferação. O receptor do PDGF foi localizado em áreas de proliferação e foi implicado no desenvolvimento e na transformação de gliomas. O fator de crescimento insuliniforme está aumentado nos gliomas humanos. Os fatores de crescimento angiogênicos e o fator de transformação do crescimento estão expressos excessivamente em gliomas malignos, porém minimamente no cérebro normal.

Condições Familiais –

Embora muitos gliomas ocorram esporadicamente, cerca de 15% dos pacientes têm uma história familiar de câncer, fortalecendo ainda mais as teorias genéticas quanto ao desenvolvimento de tumores.

Síndrome de Li-Fraumeni. Pacientes com a síndrome de Li-Fraumeni têm carcinomas de mama (24%), sarcomas ósseos (13%), tumores cerebrais (12%) e sarcomas dos tecidos moles (12%). Os indivíduos atingidos herdam uma mutação da linhagem celular p53, que acarreta um aumento de 25 vezes na probabilidade de câncer. A reintrodução do gene p53 normal em células desprovidas do gene inibe o crescimento tumoral.
Neurofibromatose Tipo 1. A neurofibromatose do tipo 1 chamada de neurofibromatose de Von Recklinghausen associa-se a tumores do sistema nervoso central e periférico; os mais comuns são os gliomas do nervo óptico, vistos em 15% dos indivíduos comprometidos. Gliomas de baixa gradação do hipotálamo, hemisférios ou medula espinhal são menos freqüentes. Os neurofibromas periféricos originam-se dos nervos cutâneos, nervos periféricos, plexos e raízes espinhais. A doença tem transmissão autossômica dominante, mas 50% dos pacientes apresentam novas mutações. O gene NF1, um gene supressor tumoral, foi clonado e localizado em 17q11.2. Os indivíduos comprometidos têm um gene que sofreu mutação e uma cópia normal. A mutação do gene normal (um segundo ataque) é pré-requisito para o desenvolvimento do tumor. O produto gênico anormal, neurofibromina, é incapaz de sub-regular p21-ras, o produto do proto-oncogene ras, que acarreta a proliferação celular irrestrita e formação tumoral.
Neurofibromatose Tipo 2. A neurofibromatose tipo 2 tem herança dominante, com 95% de penetrância. Podem ocorrer meningiomas cranianos e medulares, schwanomas vestibulares bilaterais, astrocitomas e ependimomas. Os meningiomas tendem a ser múltiplos e os astrocitomas têm localização preferencialmente intra-espinhal. O lócus genético desse gene supressor tumoral foi identificado em 22q12 e os indivíduos com neurofibromatose do tipo 2 têm uma mutação em 22q11.2. Se ocorrer um segundo evento no outro alelo 22q11.2, a célula atingida é liberada das capacidades supressoras tumorais e ocorrem tumores. O gene NF2 codifica merlina (uma proteína tipo moesina-esrina-radixina), que é semelhante a proteínas que regulam os sinais entre o citoesqueleto e a membrana celular.
Doença de Von Hippel-Lindau. A doença de Von Hippel-Lindau pode se manifestar por múltiplos hemangioblastomas ao longo do neuroeixo (cerebelo, tronco cerebral e medula espinhal) e retina, cistos renais e carcinoma de células renais. Foram descritas mutações no cromossomo 3p.
Síndrome de Polipose Familial. As síndromes de polipose familial associadas a tumores cerebrais podem apresentar uma mutação do gene supressor tumoral no lócus da polipose adenomatosa do cólon, 5q21. Na síndrome de Turcot, a polipose adenomatosa de cólon associa-se a tumores neuroepiteliais do sistema nervoso central incluindo astrocitomas, glioblastomas e meduloblastomas. Há duas alterações gênicas distintas. Uma envolve a mutação da linhagem germinal no gene da polipose adenomatosa do cólon, provavelmente um gene supressor tumoral. A outra é um defeito da linhagem germinal num gene responsável pelo reparo da discrepância de nucleotídeos do DNA. Pacientes com câncer hereditário do cólon e sintomas neurológicos são suspeitos. Assim, também, pacientes diagnosticados como tendo um tumor do sistema nervoso central e apresentando uma história familiar de polipose adenomatosa do cólon devem ser submetidos à colonoscopia exploratória. A síndrome de Gardner se caracteriza por osteomas e tumores dos tecidos moles. As duas síndromes podem ocorrer no mesmo paciente. Pacientes com polipose familial devem ser examinados quanto a manifestações da síndrome de Gardner. Do mesmo modo, a TC de crânio esta recomendada em casos de suspeita de síndrome de Gardner.
Neoplasias Endócrinas Múltiplas (NEM). A síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 inclui tumores hipofisários, neoplasias de células das ilhotas de Langerhans pancreática e adenomas de paratireóides. É descrita uma anormalidade em 11q. Na NEM tipo 2 os pacientes têm carcinoma medular da tireóide e feocromocitoma. A anormalidade foi mapeada ao cromossomo 10.
Esclerose Tuberosa (Doença de Bourneville). A esclerose tuberosa caracteriza-se por lesões cutâneas, convulsões e retardamento mental. As lesões cutâneas incluem o adenoma sebáceo (angiofibromas faciais) e máculas hipopigmentadas em forma de folha de freixo (mais bem visualizadas sob iluminação ultravioleta com lâmpada de Wood), manchas chagrém (espessamentos amarelados da pele na região lombosacra do dorso) e nevos despigmentados. Nos exames neurorradiológicos, a presença de nódulos subependimários, que podem estar calcificados, é típica. Os pacientes que herdam o gene da esclerose tuberosa correm maior risco de epindimomas e astrocitomas infantis, dos quais > 90% são astrocitomas subependimários de células gigantes. Estes são neoplasias benignas que podem desenvolver-se na retina ou ao longo da borda dos ventrículos laterais, obstruir o forame de Monro e ocasionar hidrocefalia. Também podem ocorrer rabdomiomas do miocárdio e angiomiomas dos rins, fígado, supra-renais e pâncreas. O tratamento e sintomático. Anticonvulsivantes para as convulsões, derivação para a hidrocefalia e estratégias comportamentais e educacionais para o retardamento mental são a base do tratamento. Em geral, indivíduos gravemente acometidos morrem antes dos 30 anos de idade. Mutações em 9q (TSC-1) e 16p (TSC-2) estão associadas à esclerose tuberosa. Os genes mutantes codificam tuberinas, proteínas que modulam a atividade de GTPase de outras proteínas celulares.

Astrocitomas –

Apresentação Geral. Os astrocitomas constituem 25% de todos os tumores cerebrais. A incidência anual de astrocitomas de baixa gradação é de cerca de 0,9 casos por 100000 habitantes. A mediana de idade na ocasião do diagnóstico é de cerca de 35 anos, muito mais baixa do que os gliomas malignos. Há ligeira predominância masculina. A incidência anual de glioblastoma multiforme é de 4,5 casos por 100000 habitantes, constituindo cerca de 28% de todos os tumores cerebrais nos Estados Unidos; a incidência de astrocitomas anaplásicos é de 1,7 casos por 100000 habitantes, cerca de 27% de todos os tumores cerebrais. A probabilidade de que um astrocitoma seja histologicamente maligno é de 34% às idades de 3 a 34 anos, elevando-se para 85% após os 60 anos de idade. Antes dos 25 anos, 67% dos astrocitomas são encontrados na fossa posterior e, depois dos 25 anos, 90% são supratentoriais.
Patologia. Macroscopicamente, os astrocitomas de baixo grau são expansões superficiais moles e cinzentas do córtex, com comprometimento da substancia branca adjacente; as bordas são pouco nítidas. Os glioblastomas apresentam multiplicidade de cores, texturas e consistências. A substância branca circundante se mostra edemaciada. A localização é em geral na substância branca, mais comumente frontal (31%), temporal (32%) e frontoparietal (11%). Os tumores podem abranger lobos diferentes. Localizações na medula espinhal, tronco cerebral ou cerebelo são claras. Cerca de 10% dos glioblastomas ocorrem em junções de substância cinzenta e branca e podem ser confundidos com metástases. A histologia varia, dependendo subtipo. Os astrocitomas de baixo grau mostram células neoplásicas regularmente distribuídas; o citoplasma é abundante e são características as alterações microcísticas. São raras as mitoses e os núcleos uniformes. O cérebro infiltrado parece bem preservado. Os astrocitomas protoplasmáticos são agressivos e podem se transformar em glioblastomas secundários. Os astrocitomas fibrilares têm limitada capacidade proliferativa; esta categoria inclui o astrocitoma pilocítico. Os tumores gemistocítico têm pior prognóstico. Antes de se determinar que um tumor é de “baixo grau”, deve-se examinar cuidadosamente todo o tecido disponível. Focos de anaplasia foram observados em até 50% dos pacientes com astrocitoma de “baixo grau” na ocasião do diagnóstico. Glioblastomas e astrocitomas anaplásicos são constituídos de células com núcleos pequenos e escuros, que variam quanto ao tamanho e à forma. O citoplasma é escasso, estão presentes figuras de mitose e há uma pseudopaliçada (células tumorais em formação de cerca de estacas em torno de uma área central de necrose). A hiperplasia endotelial é observada, mas somente os glioblastomas apresentam necrose. Há variedade na morfologia e na arquitetura das células, donde a designação de multiforme. A coloração pela proteína ácida fibrilar glial é vista no citoplasma de astrócitos e tumores astrocíticos, mas está ausente em tumores altamente indiferenciados. O glioblastoma de células gigantes prefere o lobo temporal; os pacientes têm um prognóstico melhor. Os gliossarcomas compreendem tanto elementos gliais como sarcomatosos.
A gliomatose cerebral é uma forma rara de astrocitoma em que há infiltração difusa do cérebro por astrócitos malignos sem uma massa focal captante de contraste. Em geral, manifesta-se como uma síndrome multifocal do sistema nervoso central ou um distúrbio mais generalizado que inclui demência, alteração da personalidade ou convulsões. As imagens neurológicas costumam ser inespecíficas, sendo necessária biópsia para estabelecer o diagnóstico. Trata-se a gliomatose com radioterapia de todo o cérebro e, em certos pacientes, com quimioterapia sistêmica.

Manifestações Clínicas. Pacientes com astrocitomas de baixo grau podem ter anos de crises convulsivas com estudos não-diagnosticados. Mais tipicamente, no caso dos gliomas malignos, os pacientes apresentam inicialmente alguns meses de déficits neurológicos progressivos; cerca de 10% têm sintomas por mais de um ano. As alterações de memória e de personalidade podem passar despercebidas, até que um evento ictal faça o indivíduo procurar um médico.
Neuroimagem. Tipicamente, os astrocitomas de baixo grau mostram lesões não intensificadas à ressonância nuclear magnética (RNM), aparecendo hipointensos em relação ao tecido cerebral circunvizinho às imagens ponderadas em T1W e geralmente homogêneos e bem circunscritos. Pode ser difícil distinguir-se o tumor do edema e pode haver efeito de massa. Quando presente, a intensificação é leve. Os astrocitomas anaplásicos e glioblastomas multiformes aparecem como lesão da substância branca de forma anelar, intensificadas pelo contraste, a RNM e à TC. A ausência de intensificação não deve excluir o diagnóstico de astrocitoma maligno, mas, uma vez observada a intensificação, deve-se duvidar de uma histologia de baixo grau, que pode dever-se à área examinada na amostra. Há edema circundante, mais bem visualizado às imagens ponderadas em T2W, porém menor que nas metástases. Em contraste com as metástases, menos de 3% dos gliomas malignos são multicêntricos. A área central de não intensificação representa necrose; a intensificação reflete tumor e neovascularização. A tomografia por emissão de pósitrons mostra áreas de hipermetabolismo associadas à alterações malignas. Observe as imagens dos glioblastomas multiformes – astrocitomas de “alto grau” – grau 4 representadas abaixo.

Variantes Astrocíticas –

O astrocitoma pilocítico é a mais comum das variantes astrocíticas. A incidência máxima é na segunda década de vida. O termo é sinônimo do que era designado como “astrocitoma pilocítico juvenil”. A localização típica é na linha média: cerebelo, terceiro ventrículo ou tronco cerebral. Comparadas aos astrocitomas difusamente infiltrativos, as variantes pilocíticas tendem a ser circunscritas e a ter um prognóstico melhor. Microscopicamente, vêem-se células bipolares com finos processos semelhantes a cabelos, donde a designação de pilocíticas. Macroscopicamente, parecem bem circunscritas e têm uma estrutura cística associada a um nódulo mural. Uma histologia maligna é rara. O comportamento é indolente e a cirurgia proporciona o melhor diagnóstico. A sobrevida em 10 anos é de 70%.
Os xantoastrocitomas pleomórficos são raros e ocorrem em adultos jovens. Até 78% dos casos se associam a convulsões. É comum a infiltração leptomeníngea, mas a dura é poupada. A ressonância magnética mostra uma lesão cística superficialmente localizada, com um nódulo mural. Histologicamente há pleomorfismo celular; são raras as mitoses. Há abundantes acúmulos de lipídios, donde o termo xanto (amarelo em negro). Os xantoastrocitomas têm um potencial maior de comportamento agressivo que outros astrocitomas circunscritos.
O astrocitoma subependimal de células gigantes ocorre nas duas primeiras décadas das da vida. O tumor é bem demarcado, e são comuns as calcificações. As localizações preferenciais são os ventrículos laterais e o núcleo caudado. Cerca de 5% dos pacientes com esclerose tuberosa têm astrocitoma subependimal de células gigantes originando-se do forame de Monro, durante a adolescência. Os tumores crescem lentamente; a ressecção cirúrgica propicia o melhor resultado final a longo prazo. Alguns autores defendem a RM periódica para pacientes com esclerose tuberosa. Com a cirurgia a sobrevida em 10 anos é de 80%.
O astrocitoma desmoplásico de lactentes é observado exclusivamente em lactentes. Os tumores são muito grandes e superficialmente localizados no lobo frontal e tendem a adelgaçar o calvário sobrejacente. O prognóstico após a cirurgia é bom, apesar do grande tamanho e do pleomorfismo histológico.
Os gliofibromas ocorrem em todo o neuroeixo. A idade mediana ao diagnóstico é de 7 anos. Histologicamente, encontram-se astrócitos neoplásicos e uma segunda população de células, possivelmente fibroblastos.

Tumores Oligodendrogliais –

Os oligodendrogliomas são um caso a parte entre as condições malignas do SNC. Em primeiro lugar, eles têm um comportamento mais indolente. Além disso, são extremamente quimiossensíveis, em contraste com outras neoplasias gliais. Esse conhecimento pode possibilitar aos neuro-oncologistas elaborar estratégias de tratamento que possam finalmente ser aplicáveis a outros tipos de tumores cerebrais.
Os oligodendrogliomas constituem cerca de 5% de todos os tumores cerebrais primários e 30% dos gliomas intracranianos. A idade mediana ao diagnóstico é de 50 anos; alguns estudos sugerem uma predominância masculina. São extremamente raros em crianças.
Manifestação Clínica. Como os oligodendrogliomas são comumente corticais ou subcorticais, convulsões são as manifestações iniciais em até 75% dos pacientes. As convulsões estão geralmente presentes por uma mediana de 15 meses, mas podem estar presentes há anos antes do diagnóstico do tumor. O lobo frontal é o mais acometido, seguido pelos lobos temporais e parietais. Cerca de 25% dos tumores cruzam a linha média para o hemisfério oposto; a localização na fossa posterior ou na medula espinhal não é comum. A disseminação leptomeníngea como manifestação inicial é rara. Ao exame os tumores são notavelmente silenciosos, apesar de seu grande tamanho. Isso pode se dever a natureza infiltrativa e crescimento lento.
Patologia. Macroscopicamente observa-se calcificação, degeneração cística, necrose ou hemorragia. O tumor se origina de um local subcortical e infiltra o córtex. Histologicamente, as células tumorais são homogêneas e possuem uma aparência característica de “ovo frito”, mostrando um halo perinuclear claro circundando um denso núcleo central, em conseqüência de um artefato de fixação. Essa aparência típica é menos freqüente em oligodendrogliomas anaplásicos. As células neoplásicas podem se distribuir por lóbulos, separados por vasos ramificados, formando um padrão de “cerca de galinheiro”. É comum a formação de microcistos por acúmulo mucinoso. Histologicamente, os oligodendrogliomas são tumores sem características anaplásicas. Os oligodendrogliomas anaplásicos têm características de anaplasia: mitoses, proliferação endotelial, atividade mitótica e necrose. A necrose não deve causar confusão com o glioblastoma multiforme. Os oligoastrocitomas mistos são constituídos tanto de células oligodendrogliais como de astrócitos, que são considerados como se originando de um precursor comum, o astrócito-oligodendrócito tipo 2. A proporção exata de células astrocíticas necessária para se classificar um tumor como misto é uma questão em debate; alguns autores exigem que o componente menor constitua pelo menos 30% da população celular total. Um componente astrocítico foi associado a um prognóstico pior. O crescimento pode variar daquele de um tumor sólido que destrói o parênquima a células tumorais isoladas infiltrando o cérebro normal. O padrão destrutivo do parênquima se associa mais comumente a intensificação pelo contraste, déficits neurológicos e um comportamento mais agressivo.
Não há marcador específico para diferenciação oligodendroglial. As limitações das atuais medidas histopatológicas se tornam evidentes na avaliação de oligodendrogliomas “progressivos”. Por definição, esses tumores ocasionam sintomas que se agravam e, por vezes, a morte. Apesar de seu comportamento agressivo, uma segunda operação pode mostrar características patológicas de baixo grau, idênticas às do tumor original. Os pesquisadores estão se voltando para a genética molecular para explicar e predizer o comportamento. A perda de alelos nos cromossomos 1p e 19q foi apontada como contribuindo para o desenvolvimento dos oligodendrogliomas e postulou-se que 19q pode conter um gene supressor tumoral. Os oligodendrogliomas anaplásicos têm perdas alélicas adicionais em 9p e 10. As alterações genéticas em alguns oligodendrogliomas estão sendo estudadas como marcadores de quimiossensibilidade.
Neuroimagem. Certas características são sugestivas dos oligodendrogliomas, porém não específicas do mesmo. À TC, o tumor se mostra hipodenso, bem delimitado e ocasionalmente cístico. São comuns as calcificações; podem ser vistas hemorragias intratumorais. Às imagens de RNM ponderadas em T1 o tumor mostra-se hipo a isointenso e parece infiltrar o cérebro adjacente, sem nenhum edema circundante. Com o uso de contraste, muitos oligodendrogliomas de “baixo grau” não se intensificam; aqueles que o fazem são geralmente oligodendrogliomas anaplásicos ou oligodendrogliomas “de baixo grau” que evoluíram.
Prognóstico. As limitações das medidas no prognóstico do comportamento de tumores são bem conhecidas. Idade, extensão da ressecção, estado de desempenho e índices de marcação foram estatisticamente associados à sobrevivência. A sobrevida mediana para oligodendrogliomas de baixo grau após ressecção apenas subtotal foi relatada como de 2 anos e após ressecção completa e radioterapia de 7,9 anos.

Tumores Ependimários –

Esses tumores se originam de células ependimárias que revestem os ventrículos ou o canal central da medula espinhal. A idade mediana ao diagnóstico esta entre os 3-5 anos. Radiologicamente, se intensificam ao gadolínio e por vezes se estendem através do forame magno. Os sintomas estão relacionados com a localização; tumores no quarto ventrículo, por exemplo, podem causar hidrocefalia e os da área postrema, vômitos. Não há consenso no que diz respeito à gradação. As variantes incluem o ependimoma bem diferenciado e o ependimoma maligno, mais agressivo. O ependimoblastoma era anteriormente classificado como ependimoma maligno, mas é atualmente classificado como tumor neuroectodérmico primitivo (TNEP).
A base do tratamento é a cirurgia. Se o tumor apresentar disseminação leptomeníngea por ocasião do diagnóstico, a cirurgia é paliativa. A extensão da ressecção é um dos mais importantes fatores preditivos do prognóstico. A radiação focal é o tratamento padrão após a cirurgia, embora alguns autores estejam estudando se a radiação pode ser eliminada em pacientes com uma ressecção completa. A quimioterapia esta sendo investigada; foram observadas respostas às drogas a base de platina. Muitas recorrências são locais. Dois tipos têm um prognóstico melhor: o ependimoma mixopapilar, originado do filum terminale; e os subependimomas, originados das paredes do quarto ventrículo ou dos ventrículos laterais. Histologicamente, os subependimomas têm características de diferenciação tanto astrocítica como ependimal.

Tumores Neuronais e Tumores Mistos Neurono-Gliais –

Gangliogliomas. O mais comum dos tumores mistos neurono-gliais, os gangliogliomas são geralmente lesões de crescimento lento em crianças e adultos jovens; a localização mais comum é no lobo temporal. A manifestação inicial costuma ser um distúrbio convulsivo progressivo. Histologicamente, se encontra tanto componentes astrocíticos como neuronais; o componente glial geralmente é astrocítico e degeneração anaplásica é encontrada habitualmente nesse componente do tumor. A cirurgia é o tratamento preferido. Os resultados da radioterapia não são conclusivos. A sobrevida prolongada após a ressecção cirúrgica mais radical é excelente. É rara a transformação maligna.
Ganglioglioma Desmoplásico Infantil. Esses tumores são raros o ocorrem principalmente em lactentes. Os pacientes apresentam convulsões ou mostram aumento na circunferência da cabeça. Os tumores são grandes, císticos e localizados nos lobos frontal e parietal; também possuem um componente cortical, que se intensifica bastante à RNM. Há edema moderado. O prognóstico é excelente após a cirurgia.
Gangliocitoma. Os gangliocitomas possuem crescimento lento e são bem circunscritos. Uma variante é o gangliocitoma displásico do cerebelo (doença de Lhermite-Duclos). A idade ao diagnóstico é na terceira década. A maioria dos pacientes apresenta sinais de aumento da pressão intracraniana ou disfunção cerebelar. Histologicamente, observa-se desorganização da arquitetura normal e muitas vezes é difícil determinar-se os planos dos tecido. O prognóstico é bom se o tumor puder ser ressecado.
Ganglioneurocitomas. Esses tumores consistem de pequenos neurônios neoplásicos maduros (neurócitos), grandes neurônios neoplásicos maduros (gangliócitos) e astrócitos. Em todos eles, as pequenas células são circundadas por um citoplasma claro e podem ser confundidas com oligodendrogliomas. A imuno-histoquímica e a microscopia eletrônica mostram que esses dois tumores são entidades distintas. A microscopia eletrônica confirma a origem neuronal dos ganglioneurocitomas, mostrando células com processos neuronais, vesículas neurossecretoras e citoesqueleto microtubular. Todos os subtipos têm um comportamento indolente, mas podem ocorrer recidivas, especialmente no caso de variantes de substância branca, sendo a cirurgia o principal tratamento.
Neurocitomas. Constituídos de neurônios maduros, os neurocitomas se localizam tipicamente no interior dos ventrículos. Os neurocitomas centrais se localizam fora dos ventrículos e são em geral encontrados em adultos jovens. Os tumores são bem delimitados e podem se calcificar. Histologicamente, há um arranjo homogêneo de células uniformes, numa matriz fibrilar análoga àquela dos oligodendrogliomas. O prognóstico após a cirurgia é favorável. A sobrevida atuarial por 5 anos é de 81%. Pode haver variantes malignas. O papel da radioterapia ainda suscita controvérsia e pode ser considerado em casos de excisão subtotal. A quimioterapia pode ser benéfica em tumores recidivantes.
Tumores Neuroepiteliais Disembriogênicos. Esses tumores raros costumam ocorrer em crianças ou adultos jovens com uma longa história de crises convulsivas. Originam-se de uma localização cortical no lobo temporal e só raramente necessitam de outro tratamento que não a ressecção cirúrgica.
Tumor Neuroectodérmico Primitivo (TNEP). TNEP é um termo usado para designar tumores derivados de células progenitoras primitivas. São neoplasias agressivas, ocorrendo geralmente em crianças. As características histológicas comuns são freqüentemente: mitoses, grande celularidade e tendência à disseminação leptomeníngea. Radiologicamente, os TNEP parecem agressivos e infiltram o cérebro adjacente; é comum a intensificação pelo contraste. O tipo mais comum é o meduloblastoma. A maioria se localiza no verme cerebelar, mas também pode ser observado nos hemisférios, especialmente em adultos. É comum o envolvimento leptomeníngeo. O tratamento é geralmente uma combinação de cirurgia, radiação cranioespinhal e quimioterapia. Os neuroblastomas são raros, ocorrem em crianças e preferem os lobos frontoparietais. São grandes e císticos e parecem separados do cérebro adjacente. O neuroblastoma olfativo (estesioneuroblastoma) é considerado como se originando das células neuroepiteliais olfativas da cavidade nasal. Os pacientes apresentam epistaxe ou obstrução nasal. A cirurgia é o único tratamento para tumores de baixo grau, mas gradações mais elevadas tornam necessárias um tratamento por múltiplas modalidades. As lesões de alto grau podem se beneficiar da quimioterapia à base de cisplatina, mas o prognóstico é sombrio, mesmo com radiação, cirurgia e quimioterapia.

Tratamento das Neoplasias Cerebrais –

Na avaliação de novas drogas, ou na comparação de seus resultados com tratamentos clínicos padrão, há três medidas principais: resposta, tempo para progressão e sobrevida. A resposta é determinada radiológica e clinicamente, após dois ciclos de quimioterapia ou após radiação. As medidas são efetuadas ao longo do maior diâmetro da parte da lesão intensificada pelo contraste e, em seguida, ao longo da dimensão perpendicular; elas são então multiplicadas para se obter a área em corte transversal. Uma resposta completa significa o desaparecimento de todas as áreas intensificadas do tumor à RNM e TC juntamente com um exame estável ou de melhora. Uma resposta parcial é definida por diminuição de mais de 50% no tamanho do tumor, com um exame estável ou de melhora. Uma resposta menor corresponde a uma diminuição de 25% a 50% no tamanho do tumor, doença estável com uma alteração menor que 25% no tamanho tumoral e doença progressiva com um aumento de mais de 25% no tumor. Algumas dificuldades devem ser consideradas na avaliação da resposta ao tratamento: o tumor pode aumentar ao longo de uma terceira dimensão que não faz parte das medidas tumorais convencionais; a dose de esteróides por ocasião da RNM pode afetar o grau de intensificação, alterando artificialmente o tamanho do tumor, é então preferível manter o paciente numa dose estável de esteróides ao se realizar estudos comparativos; medicações concomitantes, tais como anticonvulsivantes, afetam o desempenho e confundem a avaliação da resposta clínica; os critérios de resposta padrão aplicam a tumores que se intensificam e não há critérios para se avaliar a resposta em lesões císticas ou nas que não se intensificam.
Além disso, a resposta não leva em consideração as alterações observadas na periferia, que esta infiltrada difusamente por células neoplásicas. Estudos recentes colocaram em questão a validade dos critérios de resposta como indicadores de benefício do tratamento e encontraram uma ausência de correlação entre a resposta radiológica e a sobrevida global. Dois outros fatores podem ser mais importantes clinicamente: o tempo para progressão, definido como o tempo do início do tratamento até a progressão radiológica do tumor; e a sobrevida, o tempo do início de tratamento até a morte.
De 13 a 45% dos pacientes com gliomas retornam ao trabalho no período pós-operatório ou pós-irradiação; até 70% têm um nível satisfatório de funcionamento durante em média 8 meses. A descompensação funcional ocorre tardiamente na evolução da doença e precede a deterioração terminal. Esta curta janela de oportunidade é fundamental para se planejar o tratamento.
Cirurgia. A cirurgia dos astrocitomas de baixo grau traz controvérsias. À medida que a aquisição de imagens vem se tornando mais sofisticada, os tumores estão sendo detectados mais precocemente, enquanto que o paciente ainda esta neurologicamente intacto. Não esta claro se a cirurgia mais precoce vai aumentar a sobrevida em relação à mais tardia. Muitos retardam a cirurgia até haver progressão. Por outro lado, a cirurgia proporciona tecido para o diagnóstico histológico, pois a RNM nem sempre pode predizer a gradação. A ausência de intensificação, típica dos astrocitomas de baixo grau, é observada em até 30% dos pacientes com astrocitoma anaplásico e em 4% daqueles com glioblastomas multiformes. Também não há consenso quanto à extensão da cirurgia. O objetivo é remover tanto do tumor quanto possível, sem comprometer a função. Os astrocitomas de baixo grau infiltram o cérebro circunvizinho e é difícil diferenciar-se planos teciduais; além disso, a invasão de córtex funcional pelo tumor pode limitar uma ressecção segura. No caso dos gliomas malignos, a remoção radical propicia uma vantagem em termos de sobrevida, em comparação à biópsias. A cirurgia pode atingir diversos objetivos: alteração da cinética celular, induzindo à divisão de células inativas, tornando-as assim mais suscetíveis à radiação e à quimioterapia; redução da carga tumoral e distúrbios da barreira hematoencefálica, potencializando o efeito da quimioterapia; diminuição da hipertensão intracraniana e melhora na função cerebral. A biópsia estereotáxica deve ser reservada para lesões mal definidas em locais profundos e inacessíveis, em pacientes que estão neurologicamente intactos e pacientes demasiado doente para grandes ressecções.

Radioterapia. Há controvérsias quanto ao benefício da radiação adjuvante nos astrocitomas de baixo grau. Muitos estudos são retrospectivos e não são uniformes no que diz respeito à seleção de pacientes, tipo de cirurgia, localização ou dose de radiação. Embora ensaios randomizados não tenham chegado ao término, há uma sugestão de que a radiação seja eficaz. Em 1975, Leibel e colaboradores estudaram 147 pacientes com astrocitomas de baixo grau, excluindo aqueles que haviam sido submetidos a uma ressecção cirúrgica completa. A radiação proporcionou uma vantagem clara em termos de sobrevida; sobrevidas por 5 e 10 anos de 46% e 35% para aqueles que receberam radiação, em comparação a 19% e 10% para os que não receberam. No caso dos astrocitomas anaplásicos e glioblastomas, a radiação continua a ser o tratamento mais eficaz, conforme demonstrado por numerosos ensaios. O valor da radioterapia pós-operatória foi demonstrado mais claramente num ensaio cooperativo. A mediana da sobrevida para os pacientes submetidos somente à cirurgia foi de 17 semanas, em comparação a 37,5 semanas para aqueles tratados com radiação pós-operatória (p = 0,001). A radiação causa ruptura do DNA e os danos dependem da presença de oxigênio. Os tumores cerebrais têm uma tensão de oxigênio mais baixa que o córtex normal circundante, o que ajuda a explicar sua relativa radioresistência. A sobrevida se correlaciona bem à dose total de radiação; acima de 70-Gy os benefícios do tratamento são superados pelos efeitos tóxicos sobre o cérebro circundante. O crescimento do tumor durante a irradiação ou imediatamente após, ou a incapacidade de se reduzir a dose de esteróides são sinais funestos. Como a maioria das recorrências é local, a radiação é aplicada ao leito tumoral e a 2cm de cérebro circundante e não a todo o cérebro. A radiação é administrada diariamente, cinco vezes por semana, por 6 semanas, numa dose total de 6000cGy.
Quimioterapia. A introdução de nitrosouréias foi o evento mais importante na quimioterapia dos tumores cerebrais. A freqüência de resposta de 40% à carmustina (BiCNU) em casos de gliomas recorrentes até agora não foi ultrapassada. As limitações da quimioterapia decorrem de vários fatores, incluindo resistência inerente às drogas e a falta de penetração através da barreira hematoencefálica. Algumas respostas foram relatadas em astrocitomas de baixa gradação após a quimioterapia. No caso dos astrocitomas anaplásicos e glioblastomas, a sobrevida média não melhora muito ao se aplicar carmustina além da cirurgia e radiação (10 meses), em comparação à sobrevida após a cirurgia e radiação tão somente (9,25 meses). A análise posterior mostrou que os únicos sobreviventes por um longo período estavam na alça da carmustina. As células tumorais de pacientes de idade inferior a 40 anos são mais sensíveis à carmustina que as de pacientes mais idosos. A carmustina é lipofílica e entra rapidamente na circulação cerebral. A dose é de 80-100mg/m2 por dia por 3 dias a cada 6 a 8 semanas, conforme possibilitar a recuperação das células sangüíneas. A toxicidade de carmustina, especialmente a pulmonar, é cumulativa e é vista em doses totais acima de 1,2g/m2. Pode-se usar o cloridrato de procarbazina (Matulane®) à dose de 150mg/m2 ao dia por 28 dias, seguidos de um período de repouso de 28 dias.
Novas Terapêuticas. Pesquisas recentes incluem a restauração da função dos genes supressores tumorais perdidos, alterações induzidas no ciclo celular, inibição das metaloproteinases indutoras de metástases, inibição da angiogênese e inibição das vias de transdução de sinais. A outra importante área de pesquisa relevante para a terapêutica experimental dos gliomas é a anulação da barreira hematoencefálica.
Terapia gênica: um gene codificando uma proteína à qual o hospedeiro apresenta deficiência pode ser introduzido por meio de um vírus vetor que inibe a expressão de uma proteína anormalmente expressa (oncogênica). No caso dos gliomas, a terapia gênica tem se centrado no gene da timidina quinase do herpes simples (TQHS). As células de gliomas transfectadas pelo gene TQHS produzem timidina quinase e tornam-se alvos para a terapia antiviral com ganciclovir sódico (Cytovene®). Quando expostas ao ganciclovir, elas acumulam ganciclovir fosforilado, um metabólito tóxico. Há um efeito de transferência, pelo qual células vizinhas não transfectadas também morrem. Ensaios clínicos estão em andamento; um estudo relatou a regressão em pequenas lesões em 5/15 pacientes. A terapia pelo gene p53 se baseia no achado de que o p53 apresenta mutação ou deleção em 1/3 dos gliomas; células tumorais com p53 do tipo selvagem em geral são mais sensíveis à quimioterapia e radiação. Células gliomatosas transfectadas in vitro com um adenovírus contendo p53 do tipo selvagem apresentam apoptose ou suspensão do ciclo celular. Os experimentos in vivo aguardam a disponibilidade de melhores vetores virais para aumentar os índice de transfecção. Considerando esse mecanismo de transfecção através de vetores, foi publicado um trabalho mostrando a ativação diferencial da fas (CD95) – via MAP-quinase – utilizando o gene de transferência do adenovírus na ativação do p53 (Ad-p53). Sabe-se que a Ad-p53 induz apoptose nas células dos gliomas que expressem mutação na p53. Os gliomas expressam uma grande quantidade de receptores CD95 (fas) e conseqüentemente uma grande quantidade de ligantes. Os mecanismos de resposta ao Ad-p53 induzindo apoptose ainda permanecem indeterminados. O Ad-p53 não altera os níveis de ligantes ao fas (CD95) nem mesmo às linhagens de p53, porém, em contraste, a infecção pelo Ad-p53 aumenta a expressão de mRNA codificadores do FAS/CD95. Os resultados sugerem que a infecção pelo Ad-p53 e indução das caspases 8 aumentam a expressão do CD95, abrindo uma via para indução da apoptose em gliomas malignos.
No entanto, a maioria dos glioblastomas multiformes não apresenta mutações no p53 mas há uma hipofunção desse regulador. Os glioblastomas crescem na hipóxia e no envolvimento inflamatório aumentando os níveis de óxido nítrico e superóxido. Peroxinitrito é uma molécula reativa produzida pelo excesso de NO e pode inativar as atividades das proteínas, especialmente os canais de zinco relacionados ao p53 além da subregulação da expressão da p21 mostrando uma correlação entre o crescimento tumoral dos gliomas e a cascata inflamatória envolvendo os eicosanóides. Mediante a isso, a literatura comprova que há grande influência destas substâncias no crescimento dos gliomas e meningeomas (há uma grande liberação local destes eicosanóides) promovendo edema peritumoral e carcinogênese. Os gliomas são eliminados quando expostos a inibidores da COX-2 e 5-LO – pesquisas revelam a eficaz atividade do Celecoxib: altos níveis da COX-2 são detectados e revelam mal prognóstico e alta agressividade do glioma em questão. Foram avaliados ratos com gliosarcomas (induzidas em seus cérebros) com posterior administração de inibidor seletivo da COX-2 (Celebra®). Como resultado houve uma significante redução da incidência e do tamanho do tumor. Análises imunohistoquímicas revelaram baixos níveis de fosfo-Akt (via da PI 3-quinase), fosfo- EGFR, Bcl-2 e BCL-XL. As células de gliosarcomas tratadas possuíram maior expressão de TUNEL e caspases 3. O método conhecido como TUNEL (terminal deoxyribonucleotidyl transferase mediated dUTP nick end labelling) constitui uma maneira mais simples para os histopatologistas observarem a apoptose e necrose celulares. O “Gold Standard” para detecção e quantificação da apoptose in situ ainda requer métodos da microscopia óptica e ou eletrônica para avaliação da morfologia celular. Alguns marcos como condensação da cromatina, fragmentação nuclear, encolhimento celular e bolhas formadas na superfície da membrana são observados pelos histopatologistas para avaliação da viabilidade celular. Porém uma forma mais fácil de identificação desta “viabilidade” celular foi desenvolvida e constitui numa incorporação de nucleotídeos marcados na porção terminal de uma série de fragmentos de DNA num estado final da apoptose, como é o caso do ensaio com TUNEL. A morfologia celular pode ser observada tanto no estado de apoptose como no estado de necrose celular por este método. Contudo as células necróticas mostram umas manchas nas porções terminais marcadas do DNA, diferenciando-se das células em apoptose. Esta técnica pode ser aplicada em tecidos fixados em formalina e embebidos em parafina. A apoptose pode ser caracterizada pelas alterações na membrana ou pela liberação de enzimas (transglutaminases teciduais). Este método, no entanto, promove somente um “flash” de um processo dinâmico já que os macrófagos rapidamente removem estes fragmentos celulares (corpúsculos apoptóticos). (Figura).

A figura abaixo mostra a relação dos “alvos” propostos para o bloqueio da proliferação celular dos gliomas malignos e demais processos de descontrole celular. Os sinais transducionais são a grande promessa para a resolução e ou controle dos processos carcinogênicos.

Outro aspecto interessante foi um achado descrito por Husain SR et al onde ele constata que gliomas malignos expressam ou melhor, superexpressam receptores de IL-13 na superfície tumoral. Foi sintetizada uma droga de ação no IL-13R (realizada uma fusão entre uma proteína recombinante do composto IL-13 associado a uma exotoxina mutada da Pseudomonas aeruginosa (IL-13PE38QQR) ou exotoxina IL-13 escolhida por atuar na indução a morte de células malignas de glioblastomas in vitro (seletivamente), preservando as células cerebrais normais, células imunológicas e endoteliais. Esta seletividade é devida a baixa ou nenhuma expressão de IL-13R nestes tipos celulares “preservados”. A IL-13 mostrou-se também eficaz nos tumores induzidos em modelos animais. A administração subcutânea da exotoxina IL-13 nos ratos com glioblastomas multiformes humanos produziu uma duradoura e consistente regressão do tumor. Administração intravenosa e intraperitoneal reduzem significativamente a carga tumoral. Todos os animais toleraram bem a terapia. Administração sistêmica da exotoxina IL-13 é tolerada em altas doses (> 50mcg/Kg). Administração direta no parênquima cerebral em doses > 100mcg/mL foram muito bem toleradas sem sinais de necrose tecidual. Em algumas áreas com 500mcg/mL observou-se necrose cerebral nos ratos. Três estudos em fase I e II foram iniciados para tratamento dos glioblastomas multiformes humanos visando esta linha da citocina IL-13. O primeiro estudo com a citotoxina IL-13 mostrou boa tolerância sem neurotoxicidade presente. Os demais estudos estão em andamento.
Alterações no ciclo celular: alterações da atividade na ciclina e quinases dependentes de ciclina (CDK) podem alterar o ciclo celular. Estudos com moduladores de CDKs como flavopiridol (demonstrado recentemente a citotoxicidade tumoral e outros processos anti-oncogênicos desta droga – acredita-se haver benefícios do flavopiridol em tumores intracranianos de alto grau, especialmente gliomas que causam necrose e pseudopaliçada além da invasão cerebral circunvizinha. Acredita-se que o flavopiridol recrute células tumorais ao período S do ciclo celular com atraso do seu crescimento), PDGF ou fator de crescimento fibroblástico estão em andamento. Os inibidores de metástases incluem inibidores das metaloproteinases da matriz, que bloqueiam os efeitos de enzimas associadas a metástases. As terapias antiangiogênicas incluem anticorpos a VEGF (Nitrosoureia - agente alquilante: atuando no DNA e RNA - na dose para adultos de 200mg/m2 IV, não recomendado para crianças, deve ser observado a taxa de mielosupressão; Temozolamida – Temodar® - agente alquilante oral com 35% de permeabilidade na barreira hematoencefálica e 100% de biodisponibilidade, usado na dose de 150mg/m2/d PO por 5 dias consecutivos num ciclo de 28 dias), talidomida e TNP470. Na área de inibição da transdução de sinais os estudos têm se voltado para a proteíno quinase C (PKC), devido a sua importância na transdução de sinais e sua alta concentração em gliomas. Inibidores da PKC como o UCN-01, citrato de tamoxifeno (Nolvadex®) e briostatina estão em ensaios clínicos preliminares.

Barreira Hematoencefálica. A P-glicoproteína é parcialmente responsável pela barreira hematoencefálica intacta, que age como uma bomba de descarga para drogas a base de produtos naturais. O tamoxifeno em altas doses inibe a descarga por P-glicoproteína de drogas quimioterápicas a base de produtos naturais para fora da célula. Um estudo preliminar mostrou que o pré-tratamento com tamoxifeno em animais aumentou três vezes a concentração intratumoral de paclitaxel (Taxol®), uma droga antiglioma eficaz in vitro. Essas investigações podem levar ao uso de outras drogas anticâncer não utilizadas no passado devido à barreira hematoencefálica. As novas drogas que são por projeto mais lipofílicas e podem atravessar a barreira hematoencefálica incluem temozolomida e cloridrato de topotecan (Hycamtin®). Polímeros biodegradáveis tentaram contornar a barreira hematoencefálica. Eles são impregnados de quimioterápicos e introduzidos cirurgicamente no leito tumoral. Os quimioterápicos são liberados lentamente no tecido circundante. Estudos com polímeros impregnados de carmustina mostraram um benefício pequeno, porém real, em termos de sobrevida (31 semanas vs. 23 semanas para pacientes com gliomas recorrentes tratados com wafers com carmustina vs. wafers placebo após a cirurgia, respectivamente). Esta abordagem depende da difusão passiva da carmustina, geralmente inferior a 5mm. As tentativas de aumentar a difusão para a região peritumoral, o local mais comum de recidiva de gliomas, produziram resultados muito promissores. Outros estudos mostram que a administração de topotecan (inibidores da Topo I) em cérebros de ratos com gliomas mostraram cura completa.
Gliadel®. A descoberta da liberação controlada de polímeros tem mudado a terapêutica atual no enfoque dos gliomas malignos. O FDA aprovou a droga conhecida como Gliadel® em 1996 representando um novo tratamento aprovado para estes tumores nos últimos 20 anos. O Gliadel® é um polímero associado ao quimioterápico carmustina (BCNU) sendo liberado no local do tumor cerebral. O polímero é implantado diretamente no local da cavidade tumoral removida por via cirúrgica. Isso muda um pouco até então o atual conceito sobre as drogas quimioterápicas, bloqueadas em parte pela barreira hematoencefálica. Este método de utilização de polímeros diminui acentuadamente a toxicidade sistêmica, apresentada por outras drogas. O Gliadel® é um exemplo do estudo e atividade laboratorial na prática clínica. O Gliadel® é composto por 3,85% de carmustina (BCNU) no PCPP-SA (PCPP-AS = ácido poli[bis-p(carboxifenoxi)propano-sebácico]) copolímero com formulação 20:80 com dimensão de 1,4cm. O material polimérico mostrou-se menos tóxico e mais biocompatível em cérebros de ratos do que os implantes utilizados na neurocirurgia como Surgicel® e Gelfoam (agentes hemostáticos). O processo inflamatório assemelhou-se ao ocorrido com o uso do Surgicel®, resolvido em aproximadamente 5 semanas.
Estudos em humanos em multi-instituições incluem 21 pacientes tratados com três diferentes doses de carmustina associada (1,93%; 3,85% e 6,35%). (Figura). Todos os pacientes apresentaram recidiva tumoral unilateral focal após radioterapia, com ou sem prévia quimioterapia. A sobrevivência média nos grupos de maior dosagem foram respectivamente 65, 64 e 32 semanas. A média geral de sobrevivência ficou em torno de 94 semanas pós a cirurgia e 48 semanas pós-implante do polímero. Todos os pacientes do grupo de maior dosagem de carmustina apresentavam glioblastoma multiforme. Um estudo prospectivo, randomizado, duplo cego e placebo-controlado em fase III avaliou 222 pacientes em 27 centros médicos. Os pacientes foram avaliados ao receberem no ato cirúrgico o polímero com BCNU ou somente o polímero. O estudo avaliou a influência do BCNU na sobrevida dos pacientes. Nos dois grupos avaliados não se observou diferença significativamente estatística nos índices de Karnofsky, histologia e idade do paciente. Os resultados mostraram uma média de sobrevivência dos pacientes tratados com BCNU de 31 semanas enquanto 23 semanas nos pacientes tratados somente com polímero (P = 0,006). Nos subgrupos com pacientes com glioblastoma multiforme a média de sobrevivência de 6 meses aumentou em 60% nos pacientes tratados com BCNU-polímero versus 44% tratados somente com polímero (P = 0,02).

A: polímero associado a carmustina sendo colocado na cavidade tumoral deixada na ressecção cirúrgica do tumor. B: múltiplos polímeros delimitando a cavidade tumoral apoiados com Surgicel®.

Os estudos mostram maior benefício quando Gliadel® for utilizado no início do tratamento. Não há interação entre a radioterapia e o tratamento com BCNU-polímero (Gliadel®).
Valtonen et al publicou um estudo prospectivo, randomizado, placebo-controlado realizado com o Gliadel® ou placebo na Finlândia. Trinta e dois pacientes foram acompanhados nesse estudo. Todos os pacientes em que se administrou placebo tinham glioblastoma multiforme. No grupo dos pacientes onde se utilizou Gliadel®, 11/16 pacientes possuíam glioblastoma multiforme. O grupo tratado com Gliadel® mostrou um valor de Karnofsky de 75 vs. 90 do grupo tratado com placebo. A média de sobrevida dos pacientes ficou em torno de 58,1 semanas com a utilização de Gliadel® comparado a 39,9 semanas no grupo placebo (P=0,012). Considerando somente os pacientes com astrocitomas de grau IV, observou-se uma sobrevida de 53,3 semanas com Gliadel® associado comparado a 39,9 semanas com placebo (P=0,008). Estes estudos mostram evidências muito fortes de que a utilização do Gliadel® na fase inicial do tratamento dos glioblastomas multiformes mostra-se benéfica com relação a sobrevida do paciente. O FDA aprovou a utilização desta droga em Fevereiro de 2003.
Um segundo grande estudo, placebo-controlado, randomizado, duplo cego, em fase III mostram a evolução na utilização do Gliadel® na comunidade européia de neurocirurgiões. Neste estudo, 240 pacientes foram randomizados para o tratamento com Gliadel® ou mesmo selecionados para o placebo (polímero vazio). A sobrevivência média aumentou, com significância estatística, de 14 meses para 11,6 meses com placebo.
Em 2003 o US FDA aprovou o Gliadel® para ser utilizado como terapia inicial em pacientes com glioblastoma multiforme. Este foi o primeiro novo tratamento aprovado pelo FDA para pacientes com gliomas em 23 anos. O tumor, no entanto, deve ser unifocal e unilateral para obter benefícios com a terapia local deste agente. Contudo, o BCNU-polímero não diminui o edema peritumoral cerebral após a intervenção cirúrgica requerendo drogas esteroidais e ou inibidores das ciclooxigenases e lipooxigenases. A utilização de esteróides (dexametasona) é recomendada por 2 semanas no período pós- operatório.
Triagens randomizadas mostram a eficácia do Gliadel® em tratamentos locais para metástases simples cerebrais acompanhadas por radiações. Para melhor estabelecer a eficácia deste agente em metástases cerebrais, Ewend et al realizou um estudo experimental com BCNU-polímero em 5 diferentes tipos histológicos tumorais: pulmão, glândula mamária, células renais, carcinoma de cólon e melanoma. O polímero PCPP-SA continha três diferentes agentes quimioterápicos: BCNU, carboplatina e camptotecina. Cada tumor foi submetido a uma combinação de drogas e presença ou ausência de radioterapia adicional. Foi observado neste estudo que a associação de BCNU e radioatividade aumenta em muito a toxicidade terapêutica. Em 20% dos casos onde só o polímero foi incluído no leito tumoral, a toxicidade foi bem tolerada pelos pacientes. Como previsto uma linhagem tumoral é mais sensível do que outra mas todas respondem bem a BCNU-radiação. Dois estudos multicêntricos foram iniciados, um em fase I contém 25 pacientes e os submete ao tratamento com Gliadel® e radiação nas metástases tumorais. Um segundo estudo desenvolvido pelo NIH vai determinar a eficácia e segurança da quimioterapia intersticial nas metástases tumorais cerebrais sem radiação.
Quimioterapia Neoadjuvante. A quimioterapia pré-irradiação possibilita que novas drogas sejam estudadas em seu efetivo contexto neoadjuvante, antes de ocorrer resistência. Alguns estudos mostram que a irradiação pode ser retardada com segurança por alguns ciclos de quimioterapia, sem comprometer o prognóstico em gliomas.
Quimioterapia em Altas Doses. Os tumores cerebrais despertam a consideração para quimioterapia em altas doses. Podem ser sensíveis a melfalan (Alkeran®), tiotepam (Thioplex®) ou nitrosouréias, todos os quais têm como principal efeito tóxico a mielossupressão. As drogas eficazes contra os tumores cerebrais têm relações dose-resposta. Doses mais altas podem penetrar melhor a barreira hematoencefálica. Os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar são aqueles com tumores “responsivos” como oligodendrogliomas e linfoma primário do sistema nervoso central e acometimento mínimo ao início do tratamento.

Correlação entre a cascata dos eicosanóides e os gliomas cerebrais –

Uma revisão realizada por Nathoo N et al nos revela uma interessante correlação entre a cascata dos eicosanóides, derivados do ácido araquidônico, e o crescimento e expressão dos tumores cerebrais. Nós vamos ainda mais afundo e discutimos um pouco da interferência das enzimas que fazem parte destes mecanismos proliferativos como a ciclooxigenase (COX-1, COX-2 e, mais recentemente, a COX-3), fosfolipases A2 (PKA) e lipooxigenases.
O ácido araquidônico é convertido em eicosanóides sendo biologicamente ativos sempre mediados por enzimas como a COX e as Lipooxigenases (principalmente a 15-LO, 12-LO e 5-LO). Estes mecanismos desencadeados pelo produto destas enzimas são clinicamente e patologicamente significativos em diversos processos incluindo a carcinogênese. Diversos eicosanóides promovem o crescimento celular, proliferação celular e modulam a capacidade de adesão e motilidade destas células através das integrinas (VCAM-1, ICAM-1 e PECAM-1), realizam angiogênese, inflamação e promoção do crescimento tumoral. Nos últimos anos vários trabalhos nos mostram que uma quantidade maciça de eicosanóides é produzida no leito tumoral, sendo eliminados quando em contato com inibidores específicos. Os trabalhos referem-se a um grande aumento do ácido araquidônico no leito tumoral bem como seu precursor, o ácido linolêico, ambos presentes em grandes quantidades na substância cinzenta. Nestes locais há uma sensível diminuição na concentração de ácido poliinsaturado ?-3 e prevalência de ?-6, mostrando uma preferência dos tumores (gliomas) pelo agente carcinogênico. Uma hipótese para um maior acúmulo de ácido araquidônico no leito tumoral seria a ausência das enzimas que metabolizam este componente. Vários trabalhos tentam relacionar a dieta com a quantidade de ácido araquidônico na substância cinzenta sem grandes êxitos. Devemos ainda considerar que o efeito inflamatório causado por necrose intratumoral (a-TNF) estimula a presença de eicosanóides no antro tumoral. A utilização de inibidores da fosfolipase A2 como por exemplo a 4-bromofenacilbromida e quinacrina estabilizaram o crescimento dos gliomas de alto grau, mostrando sua direta interferência no processo carcinogênico.
Num modelo humano de câncer de cólon, a superexpressão da COX-2 é muito observada. Inibidores da COX, não seletivos, como drogas antiinflamatórias esteroidais e mesmo inibidores seletivos da COX-2 reduzem a incidência de câncer coloretal em humanos e em modelos animais. Recentemente os gliomas mostraram uma superexpressão de receptores para COX e para as lipooxigenases comparado ao tecido cerebral íntegro. Nos gliomas astrocíticos a COX-1 predomina em sua expressão, comparada a COX-2, em macrófagos e células da microglia na massa tumoral. A expressão da COX-2 foi correlacionada com o grau do tumor e sua taxa de proliferação. Contudo Matsuo et al revela que os glioblastomas multiformes possuem, relativamente, pequena expressão de COX-2, diferentemente dos gliomas de grau II e III. Shono et al publica uma série de pacientes com gliomas e mostra que uma grande expressão de COX-2 predetermina uma pequena sobrevida. Uma progressão tumoral de um oligodendroglioma foi descrita por um alto nível de expressão de COX-1, onde todos os pacientes considerados tiveram seu grau de malignidade piorado (“baixo para alto grau”). Já nos pacientes com baixos níveis de COX-1 o crescimento tumoral foi mais arrastado e uma melhor sobrevida foi observada. Os tumores oligodendrogliais, em especial os oligodendrogliomas anaplásicos, expressam uma grande família de células com receptores para COX-2. Em conclusão, a imunoreatividade para COX-2 esta associada e uma pior evolução do paciente com câncer.
Muita atenção tem sido dada a função das lipooxigenases (LO) no crescimento tumoral. Boado et al publicou três casos onde todos apresentavam glioblastomas multiformes e todos mostravam superexpressão do mRNA 5-LO. Trabalhos mais recentes confirmam este achado mostrando e determinando que astrocitomas de grau elevado apresentam superexpressão de 5-LO. Estudos de imunohistoquímica de macrófagos e células da microglia no leito tumoral revelam e superexpressam a proteína 5-LO. Em contrapartida nenhuma ou quase nenhuma expressão de 5-LO é encontrada em tecido da substância branca controle. Nos glioblastomas multiformes, grande expressão de mRNA de 5-LO e a própria proteína 5-LO é amplamente encontrada. A presença de 5-LO é muito mais freqüentemente encontrada em astrocitomas de alto grau do que em tumores de baixo grau.
A detecção destes altos níveis de COX e LO indica que os gliomas criam um ambiente favorável a síntese de derivados do ácido araquidônico (leucotrienos, tromboxanos e prostaglandinas). A metabolização do ácido araquidônico revela um padrão para o crescimento dos tumores das células neuroepiteliais mostrando também correlacionar-se com o número de receptores esteroidais em alguns tipos tumorais.
Os eicosanóides podem ser detectados sistemicamente em pacientes com tumores cerebrais e sua concentração pode ser diminuída com inibidores específicos e com a neurocirurgia. Num estudo clínico recente, pacientes com tumores cerebrais malignos (glioblastomas multiformes, astrocitomas anaplásicos, meningeomas malignos e meduloblastoma) tiveram altas concentrações da prostaglandina PGE2 em seu plasma. O nível de PGE2 decresce significativamente após três dias do ato cirúrgico para remoção do tumor cerebral. Simmet et al detectou altas concentrações de LTE4 na urina de oito pacientes com glioblastoma multiforme. Os valores deste leucotrieno baixa em até 80% sete dias após a remoção tumoral.
Uma importante observação a respeito dos eicosanóides produzidos por tumores cerebrais esta no fato de provocarem edema cerebral peritumoral. Este edema é freqüentemente encontrado em gliomas e contribuem para a morbidade nos pacientes com tumores cerebrais. Os glicocorticóides como a dexametasona, por exemplo, tem sido utilizado para o tratamento do edema cerebral peritumoral. Contudo os glicocorticóides promovem um grande alívio aos pacientes sintomáticos porém, com inúmeros efeitos colaterais.
Um consenso em particular revela que o glicocorticóide pode atenuar os efeitos citotóxicos dos quimioterápicos. Por exemplo, eles ativam o gene da O6-metilguanina DNA metiltransferase. O produto desta ativação gênica é o reparo do DNA, removendo os DNA mutantes gerados pós-exposição deste DNA aos agentes alquilantes antitumorais, como as drogas utilizadas nos pacientes com glioblastomas multiformes.
Uma substancial inibição das fosfolipases A2 pelos glicocorticóides reduz o edema cerebral peritumoral. Contudo, há publicações que indicam que os glicocorticóides superexpressam a 5-LO nos neurônios do rato, monócitos humanos e células mastocitárias. Seu mecanismo de expressão in vivo ainda é desconhecido. Estes achados sugerem que os glicocorticóides e os inibidores da 5-LO poderiam ter benefícios clínicos adicionais e o uso de inibidores da COX-2 e 5-LO podem ser alternativos para o tratamento com glicocorticóides no caso de edema peritumoral induzido por eicosanóides.
Tendo estabelecido que as proteínas COX-1, COX-2 e 5-LO estão envolvidas no processo carcinogênico dos gliomas, estudos estão em desenvolvimento tendo como alvo inibidores da COX e da 5-LO. Inibidores da COX não seletivos como aspirina, indometacina, sulindaco, ibuprofeno e piroxicans inibem o crescimento tumoral em modelos animais e numa série de células de gliomas humanos in vitro. Os inibidores específicos da COX-2 (NS-398) suprimem a proliferação de glioblastomas multiformes. Além da supressão de proliferação, o NS-398 suprime a migração e aumenta o processo de apoptose das células tumorais. Outro inibidor seletivo da COX-2 como SC-236 mostra-se tão eficaz quanto os esteróides (dexametasona) na diminuição da taxa de crescimento das células tumorais responsáveis pelos gliosarcomas. Estes dados sugerem a conveniência dos inibidores da COX-2 no tratamento destes tumores malignos. Estudos quanto a determinação na combinação de terapias como quimioterapias, radioterapias e inibidores da COX têm sido realizadas com êxito.
Os tumores cerebrais malignos, devido à característica infiltrativa, mostra ser um grande obstáculo para as propostas terapêuticas. Estudos recentes utilizando inibidores da tromboxano sintetase mostram uma diminuição da capacidade infiltrativa-invasiva destes gliomas malignos. Esta enzima, tromboxano sintetase, foi encontrada sendo superexpressada em subpopulações tumorais migratórias em gliomas malignos. Inibidores específicos desta enzima como furegrelato e dazmegrel inibem a migração de células de gliomas induzindo apoptoses às mesmas. Quando o furegrelato é combinado a camptotecina há um enorme sinergismo na capacidade de indução a apoptose das células tumorais. Mecanismos adicionais serão certamente descritos a medida que conseguimos entender melhor esta cascata molecular envolvendo os eicosanóides e os gliomas cerebrais.
O efeito de supressão tumoral desencadeado pelos inibidores da COX e da LO não se relacionam somente com a redução dos eicosanóides mas também pelo aumento da concentração intracelular de ácido araquidônico não esterificado induzindo a apoptose nestas células tumorais. Em outras palavras, a utilização do ácido araquidônico presente no meio intracelular resultando em expressão de eicosanóides promovem a carcinogênese e inibem a apoptose. Aumentam as evidências de que os ácidos poliinsaturados, como o ácido gama linolêico, araquidônico e eicosapentanóico, induzem morte celular e apoptose em uma variedade de linhagens tumorais, como nos gliomas cerebrais, por exemplo. Um consenso a respeito da superexpressão de receptores para COX-2 e 5-LO nos gliomas cerebrais é o fato da ocorrência da hipóxia regional causada pela remoção neurocirúrgica destas massas. Alguns estudos sugerem que a hipóxia desencadeia um “up-regulation” dos receptores para COX-2 e 5-LO. Investigações a respeito do momento ideal para administração de inibidores da ciclooxigenase e lipooxigenase para atenuação do edema peritumoral tem sido desenvolvidas com a seguinte conclusão até o momento: o efeito dos inibidores destas enzimas para redução do edema cerebral peritumoral é tão eficaz quanto a utilização dos glicocorticóides com diminuição dos efeitos colaterais causados pelas drogas esteroidais. Em especial, os inibidores da COX-2 possuem bem menos efeitos colaterais quando comparados aos inibidores da ciclooxigenase não seletivo e drogas esteroidais.
Num trabalho recentemente publicado pela Lancet Neurology pelos autores Willoughby DA et al, mostra o efeito da inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2) nos processos inflamatórios de forma geral. Eles comparam o efeito dos antiinflamatórios não específicos (inibidores da COX-1 e COX-2) com os seletivos (somente inibidores da COX-2) com resultados muito interessantes. Os antiinflamatórios seletivos a COX-2 mostram-se eficazes no início do processo inflamatório, coincidindo com a expressão do gene da COX-2, sendo ineficazes e até prejudiciais no decorrer do processo inflamatório. Após 6h so início do processo inflamatório os inibidores duplos (COX-1 e COX-2) mostram-se muito mais eficazes já que se imagina que o pico da inflamação é mediado pela COX-1 e não pela COX-2 como atualmente se imagina. Para uma maior surpresa, a técnica de western blotting detecta após 48h do início da inflamação, um pico de COX-2 diferente da inicial, isto é, esta COX-2 não estimula a prostaglandina pró-inflamatória PGE2 mas sim as prostaglandinas anti-inflamatórias como a PGD2 e PGF2a membros da família ciclopentatnona (15 desoxy?12-14PGJ2). Neste contexto podemos concluir que os inibidores seletivos à COX-2 neste momento do processo inflamatório causa uma dificuldade na resolução do processo, bloqueando o estímulo da COX-2 para as substâncias antiinflamatórias. O autor formula a hipótese de que esta COX-2 secundária, não seria propriamente a COX-2 mas sim uma terceira variante da COX, denominada COX-3, com propriedades antiinflamatórias já que uma série de alterações é detectada por western blotting quando comparada a COX-2 liberada inicialmente. A expressão desta variante catalítica da COX-2 foi mostrada in vitro quando se observaram macrófagos transformados tratados com altas doses de AINES (antiinflamatórios não esteroidais) como a aspirina e o paracetamol por 48h. Esta enzima, novamente detectada por anticorpos contra COX-2 é sensível à utilização de paracetamol e bem menos sensível à inibição por aspirina quando induzidas por LPS (lipopolissacarídeo). Diferentemente da COX-2, a COX-3 (ou uma variante da COX-2) não produz PGE2 na presença do ácido araquidônico. Seu agonismo se dá pela ativação de fatores transcricionais nucleares órfãos, os receptores de proliferação ativados por peroxissomos gama (PPAR?) ativando o efeito antiinflamatório dos macrófagos.
Se esta hipótese estiver correta, a terceira isoforma da COX, a COX-3, poderia explicar os surtos de remissões observadas em inúmeros pacientes com inflamações crônicas como artrite reumatóide, por exemplo. O estímulo de prostaglandinas ciclopentanonas pela COX-3 induz a diversos mecanismos antiinflamatórios como a proteína de estresse heme-oxigenase 1 e proteínas de choque térmico. Experimentalmente a indução desta nova isoforma da COX representa igual ou superior benefício comparado a utilização de drogas esteroidais.

Uma atribuição feita ao efeito das ciclooxigenases é o fato de atuarem como piréticos por interferirem no centro regulador térmico hipotalâmico. O efeito antipirético se dá pela inibição da COX nas células endoteliais dos vasos sangüíneos hipotalâmicos ou pela inibição da COX na síntese de prostaglandinas próximo aos receptores sensoriais vagais aferentes subdiafragmáticos. O efeito pirético se dá pela atividade da COX-3 nas células endoteliais hipotalâmicas ou pela atividade da COX-1 nas proximidades dos receptores sensoriais aferentes vagais periféricos. A COX-2 seria a responsável pela febre ocasionada pelo estímulo mediado pela LPS (lipopolissacarídeo) enquanto que a COX-1 atuaria como regulador térmico na ausência da infecção.

Novas Radioterapias –

Radioterapia breve. Esse tipo de radioterapia usa frações maiores que as convencionais por um período mais curto. Estudos sugerem que, para pacientes de mau prognóstico, esse tratamento pode ser uma opção razoável, por ser mais facilmente tolerado, podendo proporcionar aos pacientes mais tempo sem tratamento, sem comprometer a sobrevida geral.
Braquiterapia. A implantação local de sementes radioativas (iodo 125 ou irídio 192) no leito tumoral possibilita a liberação de radiação diretamente no tumor, poupando ao mesmo tempo o cérebro normal. A radiação em dose baixa e contínua por vários dias possibilita às células neoplásicas a reoxigenação e a entrada em divisão celular ativa, tornando-as mais sensíveis ao tratamento, especialmente quando estão na fase G2. A braquiterapia exige intervenção cirúrgica e há limitações quanto ao tamanho, geometria e localização do tumor. Somente cerca de 20% dos pacientes podem candidatar-se a ela. O tratamento é bem tolerado, mas uma radionecrose tornando necessária a reoperação evidencia-se em 20-40% dos pacientes. Foi relatada uma sobrevida melhor para glioblastomas recorrentes, mas não há vantagens claras nos casos de astrocitomas anaplásicos.
Radiocirurgia Estereotáxica. A liberação de uma dose única elevada de radiação em um pequeno alvo permite um aumento da dose total em locais de maior densidade de células tumorais, ao mesmo tempo em que poupa cérebro normal. Pode-se usar feixes de fótons tanto de unidades de lâmina gama como de aceleradores lineares. Um ensaio de âmbito nacional nos EUA está verificando o papel da radiocirurgia estereotáxica (RCE) em gliomas malignos recém-diagnosticados. Depois da cirurgia, os pacientes são randomizados de modo a receber RCE seguida de radiação convencional e carmustina. Os resultados ainda não estão disponíveis. As complicações agudas relacionadas com o edema são transitórias na maioria dos pacientes. Os melhores candidatos são os pacientes com glioblastomas pequenos (menores que 3cm de diâmetro), radiograficamente distintos e focalmente recorrentes. Lesões maiores e aquelas adjacentes a um córtex eloqüente devem ser avaliadas com cuidado. Há uma vantagem em termos de sobrevida com o uso da RCE para alguns pacientes, em especial se ela for usada de maneira apropriada, juntamente com a cirurgia e outras terapêuticas adjuvantes. O risco atuarial de reoperação pode ser tão alto quanto 48% e aumenta quanto maior for o tamanho do alvo.
Superfracionamento. Esta abordagem consiste de frações diárias, múltiplas, de doses baixas de radiação (por exemplo, três doses diárias, num total de 5000Gy). Teoricamente, a dose total mais elevada vai ocasionar maior oxigenação, o que diminui a resistência à radiação. Além disso, devido ao maior número de frações, o cérebro normal é relativamente protegido.
Terapia de Captura de Nêutrons de Boro. Essa forma de terapia utiliza nêutrons térmicos gerados por reatores. Isótopos de boro 10 capturam um nêutron e se tornam Boro 11, que pode dissipar energia de maneira localizada. Estudos patológicos mostraram erradicação total do tumor em alguns pacientes.

Análise Genética e Molecular dos Glioblastomas Multiformes Multifocais: Novos Aspectos no Desenvolvimento dos Gliomas –

A patogênese dos glioblastomas multiformes cada vez mais vem envolvendo vias moleculares e aberrações genéticas, síntese “de novo” e mesmo glioblastomas secundários na evolução dos glioblastomas multifocais. A intervenção cirúrgica é bem complicada quando estamos diante de um processo infiltrativo e muito expansivo, acometendo muito tecido cerebral. As lesões multifocais mostram-se de pior prognóstico comparado a lesões individuais, justamente devido ao maior acometimento de tecido cerebral. Ainda não há relato na literatura sobre os aspectos moleculares envolvendo os glioblastomas multiformes multifocais. No entanto, análises genéticas e moleculares destas lesões nos esclareceriam aberrações gênicas relevantes na formação tumoral bem como a inter-relação entre os processos tumorais multifocais levando em conta a malignidade, proliferação e infiltração destas lesões.
Num trabalho recentemente publicado por Krex D et al em Dezembro de 2003 nos mostra aspectos extremamente relevantes no contexto genético e molecular num paciente com glioblastoma multiforme, mas que continha três lesões expansivas no hemisfério direito sendo operado por neuronavegação. Tecidos cerebrais-tumorais foram retirados das três diferentes lesões e analisados cuidadosamente. Foi utilizado nesta análise: cariotipagem spectral (SKY), nos permitindo analisar cromossomicamente estas lesões. Os tumores foram avaliados quanto a perda da heterozigosidade (LOH) em sete lócus gênicos sendo eles: p73; CDKN1A (p21CIP1, WAF1); CDKN2A (MTS1, p16INK4a); PTEN; CDKN1B (p27KIP1); Rb e p53 conhecidos por seu envolvimento na patogênese dos gliomas solitários. Análises seqüenciais dos genes p53 e PTEN foram realizadas e a expressão do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR) foi também verificada.
Foi demonstrado um modelo dinâmico para os glioblastomas multiformes multifocais com grande valor para a descrição da patogênese dos gliomas malignos. Neste paciente foi descrito que duas das três lesões encontradas eram glioblastomas multiformes primários desenvolvidos pela síntese “de novo” sendo separado da terceira lesão (pequeno tumor). Mutações adicionais do gene p53 sugerem que a migração e o crescimento tumoral estão associadas com este gene.
Neste trabalho publicado na Neurosurgery, os autores utilizam um paciente com 56 anos de idade, do sexo masculino apresentando dores de cabeça e um leve distúrbio de consciência. Submetido a ressonância nuclear magnética foram reveladas três lesões isoladas no hemisfério direito localizadas no giro pré-central (T1), giro frontal médio (T2) e giro frontal superior (T3). As lesões mostravam-se diferentes em tamanho e volume: 0,9; 63,8 e 13,8cm3. Em adição o paciente ainda apresentava suspeita de um foco tumoral no giro frontal médio esquerdo. De acordo com os critérios da ressonância nuclear magnética, o diagnóstico de glioblastoma multiforme foi o mais provável. Todas as três lesões no hemisfério direito foram cirurgicamente removidas num único ato cirúrgico utilizando-se o sistema de neuronavegação (VectorVision; BrainLAB, Heimstetten, Alemanha). (Figura). Estudos histopatológicos foram realizados no departamento de patologia da universidade de Dresden. O diagnóstico de glioblastoma multiforme foi confirmado no instituto de referencia de neuropatologia na universidade de Bonn.

Figura. Planejamento da neurocirurgia por neuronavegação (VectorVision; BrainLAB), mostrando três tumores no hemisfério direito reconstruído em 3-D (Fig. A) e em plano axial (Fig. B).

Após a ressecção tumoral o material necrótico retirado foi rapidamente colocado em cultura celular contendo aminoácidos não essenciais, suplemento bovino sérico e estreptomicina. O crescimento celular foi acompanhado com Azul de Alamar. As linhagens celulares foram denominadas T1, T2 e T3.
Para hibridização por método SKY uma mistura foi utilizada no ensaio. Para aquisição da imagem um sistema denominado SpectraCuba com um programa específico de computador foi utilizado (Sky View 1.5). Uma sonda específica para ligação ao centrômero do cromossomo 7 e 17 foi utilizada na hibridização fluorescente in situ (I-FISH) para confirmar os resultados sugeridos pelo SKY.
Anticorpos anti-EGFR ou isotipos de imunoglobulinas G foram adicionadas para quantificação da expressão de EGFR. As células foram fixadas em formaldeído a 1% suplementada com soro fetal bovino a 1% e 0,1% de NaN3. A fluorescência foi detectada e analisada por métodos específicos. Análise de células astrocitárias normais foram realizadas para o controle.
O ácido desoxiribonucléico (DNA) foi isolado das três linhagens celulares tumorais. Os marcadores microsatélites analisaram as regiões genômicas referentes ao p73, CDKN1A (p21CIP1, WAF1), CDKN2A (MTS1, p16INK4a), PTEN, CDKN1B (p27KIP1), Rb e p53. (Figura). Reações em cadeia da polimerase (PCR) foram utilizadas por eletroforese para identificação da troca do éxon 1 pelo 9 no gene PTEN e éxon 2 pelo 11 no gene p53. Os fragmentos de DNA foram amplificados e analisados por seqüenciamento fluorescente a laser.

Figura. Linhagens celulares T1, T2 e T3 analisadas por microsatélites. Os resultados das amostras teciduais são idênticos com exceção à mencionada na monografia. Os dois círculos preenchidos indicam heterozigose. Um circulo preenchido e um circulo vazio indica LOH enquanto que os dois círculos vazios indicam perda dos dois alelos. MS: microsatélite; n.i.: sem informação; chr. 10: cromossomo 10; codificação de aminoácidos (C: citosina; G: glicina; X: stop códon; A: alanina; H: histidina; Q: glutamina; wt.: tipo selvagem).

O PCR para alelos específicos do éxon 5 / éxon 6 do gene p53 foi realizado utilizando um primer 5`-CATGACGGAGGTTGTGAGGCA- 3` (sense) e 5`-TTAACCCCTCCTCCCAGAG-3`(antisense). O produto foi revelado em agarose a 2% e visualizado num sistema específico.
Pelo menos suspensões contendo 1,5 x 106 células viáveis foram utilizadas para realização da imunohistoquímica. As células foram fixadas em acetone: metanol: formalina (45:45:10) e embebidas em parafina. Blocos de parafina foram recortados com menos de 4µm de espessura, desparafinados, rehidratados e corados por hematoxilina e eosina. Colocados em reação com anticorpos monoclonais de p53 derivados de ratos. A reação foi visualizada com kits de peroxidase.
Os resultados das culturas celulares foram monitorados com azul de Alamar. A linhagem T3 mostrou um rápido aumento celular do dia 1 ao dia 10, estabilizando-se em níveis bem elevados de proliferação. A linhagem T2 mostrou um aumento quase linear de sua proliferação atingindo seu nível máximo por volta do dia 10. As células T1 apresentaram um crescimento mínimo nos primeiro 12 dias em 4 concentrações celulares diferentes, a taxa máxima de crescimento ficou em torno de 25% das linhagens T2 e T3, contudo, a linhagem T1 mostrou um crescimento por mais de seis meses mostrando ser um crescimento lento mas contínuo. (Gráfico).

Análise citogenética revelou que as linhagens T1 e T3 possuiam características quase diplóides (2n) com um número de cromossomos por volta de 47-51 enquanto que células da linhagem T2 mostravam-se tetraplóides (4n) com um número de cromossomos entre 97 e 100. O método SKY identificou duas aberrações estruturais: uma translocação balanceada e uma deleção envolvendo o cromossomo 10. O cariótipo detalhado esta apresentado abaixo seguido da demonstração do cromossomo afetado.

A figura abaixo mostra o SKY das três linhagens celulares. Foi realizado um bandeamento-G 4,6-diamidina-2-fenilindol (DAPI). A imagem A e B mostra translocação recíproca t(1;15)(p3?6;q2?5) já que o cromossomo 1 é encontrado no cromossomo 15 e vice-versa. A deleção afeta um cromossomo 10 localizado na banda q21 [del(10)(q21)] de acordo com a imagem DAPI, confirmado por análise LOH. As figuras C e D mostram aberrações estruturais afetando os cromossomos 1, 15 e 10 mostrados por DAPI e bandeamento G na linhagem T1 e T2.

A análise por SKY sugere perda do cromossomo 17 em T1. Contudo, o I-FISH com sondas específicas foi utilizado para os centrômeros do cromossomo 17, simultaneamente com sondas para o centrômero do cromossomo 7 para confirmar a alteração nas três linhagens celulares. Os resultados são apresentados na figura abaixo, indicando que houve um ganho de um cromossomo 7 aonde não houve perda de fragmento ou parte inteira do cromossomo 17, isso porque há duas cópias do cromossomo 17 em 79% dos 200 núcleos interfásicos.

Figura. A figura acima mostra um esquema da patogênese na análise das três linhagens celulares acometendo os cromossomos 7, 17, 10, 1 e 15. Do “astrócito normal” para o “glioma T1” ocorre diversas mutações acometendo os cromossomos 7, 10, 1 e 15. A elipse branca representa uma mutação sem sentido (nonsense – cria-se um stóp códon) no gene PTEN. No centro da figura, o cromossomo 17 é mostrado, acometido por uma mutação missense (elipse vermelha), a qual relaciona-se com a capacidade de migração tumoral. Mutações adicionais afetando cada segundo alelo por LOH (fita azul é interrompida) ou outra mutação missense (continua-se a síntese protéica com apenas alterações na seqüência de aminoácidos) (elipse laranja), pode ser correlacionada com a proliferação e o crescimento aumentado.

A expressão do fator de crescimento epidérmico (EGFR) foi investigada e analisada pela capacidade de ligação com o anticorpo específico (ABC). T1 e T3 tiveram média de 22349 e 26771 respectivamente, enquanto que T2 obteve média de 467437 comparado aos astrócitos humanos normais (6424±6376) e células de gliomas T508 (93467±12618). Em resumo, todas as linhagens, T1, T2 e T3 apresentaram superexpressão de EGFR.
Análises de LOH não revelaram perda de lócus alélicos através de marcadores microsatélites para o p73; CDKN1A; CDKN1B e Rb. A região situada no braço curto do cromossomo 9, conhecido como membro da família INK4a perdeu ambos os alelos nas três linhagens tumorais.
Seqüências observadas do gene PTEN mostraram uma mutação nonsense no éxon 7, sendo observada nas três linhagens celulares.
Diversas outras mutações são observadas através dos estudos citogenéticos e moleculares. Estas revelações são particularmente importantes para sabermos onde devemos concentrar maior potencial terapêutico como radiações, agentes quimioterápicos, dentre outros. A translocação t(1;15) foi encontrada em todas as linhagens celulares, sendo um modelo sugerido na patogenia dos gliomas malignos. Neste estudo concluímos que o tumor T1, originariamente um gliomas maligno, deu origem as outras duas lesões, mostrando que alterações citogenéticas, como é o caso de alterações genéticas no gene p53, levam ao aparecimento de lesões secundárias malignas bem como seus crescimentos. Neste contexto imagina-se que uma alteração inicial seria a translocação t(1;15) seguida então pela mutação do gene p53. Porém estes dados devem ser analisados num grupo com diversos pacientes com glioblastomas multiformes multifocais, neste estudo realizado por Krex D et al há análise de somente um paciente.

Conclusão –

Muitas terapias são tentadas para a manipulação dos pacientes com tumores malignos do sistema nervoso central mas a terrível realidade é que quando esses pacientes deparam-se com um diagnóstico de um glioma de grau III ou grau IV, o prognóstico é ruim e a urgência de um procedimento invasivo é grande, quando possível. Muitas vezes esses procedimentos não melhoram muito a perspectiva de vida destes indivíduos, comumente jovens, em idade produtiva, de modo que devemos tomar muito cuidado quando indicamos uma abordagem muito invasiva, analisando sempre a qualidade de vida posterior a cirurgia que este paciente vai ter, bem como seus possíveis déficits. Devemos levar em consideração a vontade da família bem como a do paciente na opção de não intervir; pessoalmente acho que muitas intervenções talvez pudessem ser evitadas se nos acalmássemos na ânsia de manipular o paciente.
As pesquisas mostram um futuro promissor na terapia dos gliomas cerebrais mas ainda estamos no começo do entendimento de um incrível e complexo mecanismo na desregulação celular e proliferação tumoral; são muitas as variantes, a cada momento descreve-se um novo mecanismo na tentativa de bloquear um crescimento celular desregulado mas a grande verdade é que não acertamos o “alvo” ou mesmo os diversos “alvos” já que se trata de caminhos multifacetados nas ativações gênicas de protooncogenes ou bloqueios de oncogenes.
Seguramente, com a especificidade que o organismo nos mostra a cada dia e com a sutileza dos mecanismos envolvidos na regulação celular, não utilizaremos técnicas tão invasivas e danosas aos pacientes com tumores do sistema nervoso central mas sim, mecanismos que contra-regulem a atividade gênica e o crescimento celular.
Há muito se acreditava que o mapeamento do genoma humano resolveria nossos atuais problemas mas a grande verdade é que demos um passo no sentido de conhecer o alfabeto de um idioma ainda muito pouco compreendido pelos nossos cérebros angustiados na tentativa de dar alta a um paciente com um processo neoplásico ou mesmo de conseguir um elixir mágico que poupe o paciente da quimioterapia convencional (muito agressiva) ou mesmo da radioterapia.
A imunologia guarda segredos incríveis quanto aos seus mecanismos de controles e regulações celulares; a resposta imune, a vigilância imunológica, a cooperação celular, a inter-relação entre cascatas bioquímicas ainda há de nos mostrar caminhos para a resolução destas doenças.

Referências Bibliográficas –

1.	Azizi SA; Miyamoto C. Principles of treatment of malignant gliomas in adults: an overview. J Neurovirol. 4: 204-216, 1998.
2.	Barker FG II; Chang SM; Huhn SL. Age and the risk of anaplasia in magnetic resonance-nonenhancing supratentorial cerebral tumors. Cancer. 80: 936-941, 1997.
3.	Botting R. COX-1 and COX-3 inhibitors. Thrombosis Research; 110: 269-272, 2003.
4.	Brem H; Burger PC; Walker M; Selker R. Placebo-controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. The polymer-brain tumor treatment group. Lancet 345(8956): 1008-1012, 1995.
5.	Brem H; Langer R. Polymer-based drug delivery to the brain. Sci Med July-August 3(4): 52-61, 1996.
6.	Calogero A; Lombari V; Porcellini A; Arcella A; Caruso R; Gagliardi FM; Gulino A; Frati L; Mercola D; Ragona G. Inhibition of cell growth by EGR-1 in human primary cultures from malignant glioma. (?).
7.	Cerrato JA; Khan T; Koul D; Lang FF; Conrad CA; Yung WK; Liu TJ. Differential activation of the Fas/CD95 pathways by Ad-p53 in human gliomas. Int J Oncol. 24(2): 409-417, 2004.
8.	Cobbs CS; Whisenhunt TR; Wesemann DR; Harkins LE; Van Meier EG; Samanta M. Inactivation of Wild-Type p53 Protein Function by Reactive Oxygen and Nitrogen Species in Malignant Glioma Cells. (?).
9.	Czajkowski R; Banachewicz W; Ilnytska O; Drobot LB; Baranska J. Differential effects of P2Y1 and P2Y12 nucleotide receptors on ERK1/ERK2 and phosphatidylinositol 3-kinase signaling and cell proliferation in serum-deprived and nonstarved glioma C6 cells. Br J Pharmacol. Jan 12, 2004.
10.	Forsyth PA; Cairncross JG. Treatment of malignant glioma in adults. Curr Opin Neurol. 8:414-418, 1995.
11.	Frankel SA; German WI. Glioblastoma multiforme: review of 219 cases with regard to natural history, pathology, diagnostic methods and treatment. J Neurosurg. 15: 489-503, 1958.
12.	Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science; 294: 1871-75, 2001.
13.	Gaurieli Y; Sherman Y; Ben-Sasson SA. Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J Cell Biol; 119: 493-501, 1992.
14.	Guerin C; Olivi A; Weingart JD; Lawson HC; Brem H. Recent advances in brain tumor therapy: local intracerebral drug delivery by polymers. Investigational New Drugs 22: 27-37, 2004.
15.	Husain SR; Puri RK. Interleukin-13 receptor-directed cytotoxin for malignant glioma therapy: from bench to beside. Journal of Neuro-Oncology 65: 37-48, 2003.
16.	Jemal A; Murray T; Samuels A. Cancer statistics, 2003. Cancer J Clin; 53: 5-26, 2003.
17.	Kaplan RS. Complexities, pitfalls and strategies for evaluating brain tumors therapies. Curr Opin Oncol. 10:175-178, 1998.
18.	Knobbe CB; Reifenberger G. Genetic alterations and aberrant expression of genes related to the phosphatidyl-inositol-3`- kinase/protein kinase B (Akt) signal transduction pathways in glioblastomas. Brain Pathol. 13(4): 507-18, 2003.
19.	Krex D; Mohr B; Appelt H; Schackert HK; Hans K; Schackert G. Genetic Analysis of a Multifocal Glioblastoma Multiforme: A Suitable Tool to Gain New Aspects in Glioma Development. Neurosurgery. 53(6): 1377-1384, 2003.
20.	Liberski PP; Kordek R. Ultrastructural pathology of glial brain tumors visited: a review. Ultrastruct Pathol. 21:1-31, 1997.
21.	Marangolo M; McGee MM; Tipton KF; Williams DC/ Zisterer DM. Oxidative stress induces apoptosis in C6 glioma cells: involvement of mitogen-activated protein kinases and nuclear factor kappa B. Neurotox Res. 3(4): 397-409, 2001.
22.	Nam DH; Park K; Park C; Im YH; Kim MH; Lee S; Hong SC; Shin HJ; Kim JH; Eoh W; McDonnell TJ. Intracranial inhibition of glioma cell growth by cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib. Oncol Rep. 11(2): 263-268, 2004.
23.	Nathoo N; Barnelt GH; Golubic M. The eicosanoid cascade: possible role in gliomas and meningiomas. J Clin Pathol: Mol Pathol 57: 6-13, 2004.
24.	Newcombs EW; Tamasdan C; Entzminger Y; Arena E; Schnee T; Kim M; Crisan D; Lukyanov Y; Miller DC; Zagzag D. Flavopiridol Inhibits the Growth of GL261 Gliomas In Vivo: Implications for Malignant Glioma Therapy. Cell Cycle. 3(2): 230-234, 2004.
25.	Ojemann JG; Miller JW; Silbergeld DL. Preserved function in brain invaded by tumor. Neurosurgery. 39: 253-258, 1996.
26.	Reed JC. Dysregulation of apoptosis in cancer. J Clin Oncol; 17: 2941-2953, 1999.
27.	Soberman RJ; Christmas P. The organization and consequences of eicosanoid signaling. J Clin Invest; 111: 1107-13, 2003.
28.	Tamm I; Schrieuer F; Dorken B. Apoptosis implications of basic research for clinical oncology. Lancet Oncol; (2): 33-42, 2001.
29.	Tomimoto H; Shibata M; Ihara M. A comparative study on the expression of cyclooxygenase and 5-lipooxygenase during cerebral ischemia in humans. Acta Neuropathol (Berl). 104: 601-607, 2002.
30.	Tse V; Xu L; Yung YC; Santarelli JG; Juan D; Fabel K; Silverberg G; Harsh G. The temporal-spatial expression of VEGF, angiopoietins-1 and 2, and Tie-2 during tumor angiogenesis and their functional correlation with tumor neovascular architecture. Neurol Res. 25(7): 729-738, 2003.
31.	Turini ME; DuBois RN. Cyclooxygenase-2: a therapeutic target. Annu Rev Med; 53: 35-57, 2002.
32.	Valtonen S; Timonen U; Toivanen P; Kalimo H; Kivipelto L. Interstitial chemotherapy with carmustine-loaded polymers for high-grade gliomas: a randomized double-blind study. Neurosurgery 41(1): 44-48; discussion 48-49, 1997.
33.	Westphal M; Hilt DC; Bortey E; Delavault P; Olivares R; Warnke PC; Ram Z. A phase 3 trial of focal chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel® wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-oncology 5(2), 2003.
34.	Willoughby DA; Moore AR; Colville-Nash PR. COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease. Lancet; 355: 646-648, 2000.
35.	Wrensch M; Minn Y; Chew T. Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature. Neuro-oncology; 4: 278-99, 2002.