As infecções por fungos são denominadas micoses e, de modo geral podem ser divididas em infecções superficiais (que afetam a pele, as unhas, o couro cabeludo ou as mucosas) e infecções sistêmicas (que afetam os tecidos e
órgãos mais profundos). Muitos dos fungos passíveis de causar micoses vivem em associação com o homem como comensais e estão presentes no meio-ambiente. As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e candidíase. As dermatomicoses são infecções da pele, dos cabelos e das unhas causadas por dermatófitos. As mais comuns são produzidas por microrganismos do gênero Tinea, responsáveis por vários tipos de tinha. Tinea capitis afeta o couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o pé e Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca (afta) ou da vagina ou pele. As micoses profundas podem envolver orgãos internos ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo variado quadro anatomo-patológico. Os fungos dimórficos estão muito frequentemente associados a esta condição. A maioria dos fármacos antifúngicos convencionais atua sobre a membrana plasmática do fungo, interferindo, em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol.
órgãos mais profundos). Muitos dos fungos passíveis de causar micoses vivem em associação com o homem como comensais e estão presentes no meio-ambiente. As infecções fúngicas superficiais podem ser classificadas em dermatomicoses e candidíase. As dermatomicoses são infecções da pele, dos cabelos e das unhas causadas por dermatófitos. As mais comuns são produzidas por microrganismos do gênero Tinea, responsáveis por vários tipos de tinha. Tinea capitis afeta o couro cabeludo, Tinea cruris, virilha, Tinea pedis, o pé e Tinea corporis, o corpo. Na candidíase superficial, o microrganismo leveduriforme infecta as mucosas da boca (afta) ou da vagina ou pele. As micoses profundas podem envolver orgãos internos ou acometer todo organismo do hospedeiro, produzindo variado quadro anatomo-patológico. Os fungos dimórficos estão muito frequentemente associados a esta condição. A maioria dos fármacos antifúngicos convencionais atua sobre a membrana plasmática do fungo, interferindo, em grande parte das vezes, no metabolismo do ergosterol.
ANFOTERICINA
A anfotericina é um antibiótico macrolídeo de estrutura complexa, caracterizado por um anel de átomos de carbono com múltiplos membros. A anfotericina B persiste como o
agente mais eficaz para infecções fúngicas sistêmicas. Mecanismo de ação: A anfotericina liga-se às membranas celulares e
interfere na permeabilidade e nas funções de transporte. Forma um poro na membrana, criando com a parte central hidrofílica da molécula um canal iônico transmembrana. Uma das conseqüências disso é a perda de íons potássio intracelulares. A anfotericina exerce uma ação seletiva, ligando-se avidamente às membrans de fungos e de alguns protozoários e com menor avidez às células de mamíferos, não havendo nenhuma ligação às bactérias. A especificidade relativa por fungos pode ser devida à maior avidez da droga pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que pelo colesterol, que é o principal esterol encontrado na membrana plasmática de células animais. A anfotericina
mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras. Quando administrada por via oral, a anfotericina é pouco absorvida, razão pela qual só é administrada por esta via para infecções fúngicas do trato gastrintestinal. Nas infecções sistêmicas, é complexada com desoxicolato de sódio e administrada na forma de suspenção por injeção intravenosa lenta. Os efeitos adversos associados à anfotericina B podem ser divididos em três grupos: reações sistêmicas imediatas (tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e efeitos hematológicos (anemia secundária à diminuição da produção de eritropoetina pelos rins). A toxidade renal constitui o efeito indesejável mais comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo grau de redução da função renal em mais de 80% dos
pacientes aos quais se administra o fármaco. Outros efeitos indesejáveis incluem comprometimento da função hepática, trombocitopenia e reações anafiláticas.
agente mais eficaz para infecções fúngicas sistêmicas. Mecanismo de ação: A anfotericina liga-se às membranas celulares e
interfere na permeabilidade e nas funções de transporte. Forma um poro na membrana, criando com a parte central hidrofílica da molécula um canal iônico transmembrana. Uma das conseqüências disso é a perda de íons potássio intracelulares. A anfotericina exerce uma ação seletiva, ligando-se avidamente às membrans de fungos e de alguns protozoários e com menor avidez às células de mamíferos, não havendo nenhuma ligação às bactérias. A especificidade relativa por fungos pode ser devida à maior avidez da droga pelo ergosterol (o esterol da membrana dos fungos) do que pelo colesterol, que é o principal esterol encontrado na membrana plasmática de células animais. A anfotericina
mostra-se ativa contra a maioria dos fungos e leveduras. Quando administrada por via oral, a anfotericina é pouco absorvida, razão pela qual só é administrada por esta via para infecções fúngicas do trato gastrintestinal. Nas infecções sistêmicas, é complexada com desoxicolato de sódio e administrada na forma de suspenção por injeção intravenosa lenta. Os efeitos adversos associados à anfotericina B podem ser divididos em três grupos: reações sistêmicas imediatas (tempestade de citocinas), efeitos renais (toxicidade renal) e efeitos hematológicos (anemia secundária à diminuição da produção de eritropoetina pelos rins). A toxidade renal constitui o efeito indesejável mais comum e mais gave da anfotericina. Observa-se um certo grau de redução da função renal em mais de 80% dos
pacientes aos quais se administra o fármaco. Outros efeitos indesejáveis incluem comprometimento da função hepática, trombocitopenia e reações anafiláticas.
NISTATTINA
A nistatina é um antibiótico macrolídeo poliênico de estrutura semelhante à da anfotericina e com o mesmo mecanismo de ação. Praticamente não ocorre nenhuma absorção pelas mucosas do corpo ou a partir da pele, e seu uso limita-se a infecções fúngicas da pele e do trato gastrintestinal.
FLUCITOSINA
A flucitosina é um agente antifúngico sintético que, quando administrada por via oral, mostra-se ativa contra uma gama limitada de infecções fúngicas sistêmicas, sendo principalmente eficaz naquelas causadas por leveduras. Quando administrada isoladamente, é comum o desenvolvimento de resistência à droga durante o tratamento, razão pela qual costuma ser associada com anfotericina para infecções graves, como a meningite criptocócica. Isto se dá devido ao fato de ocorrer mutações na citosina permease ou citosina desaminase do fungo. O fármaco é captado seletivamente pelas células
fúngicas através de permeases específicas de citosina, que são apenas expressas nas membranas dos fungos.
Mecanismo de ação:
A flucitosina é convertida no antimetabólito 5-
fluorouracil nas céluas dos fungos, mas não em células humanas. O 5-FU inibe a timidilato sintetase e, portanto a síntese de DNA. Em geral, a flucitosina é administrada por infusão intravenosa, mas também pode ser usada por via oral. A vantagem farmacocinética dese agente reside no seu grande volume de distribuição, com excelente penetração no SNC, olhos e trato urinário. Os efeitos adversos depende da dose e consistem em supressão da medula óssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos, diarréia e disfunção hepática.
Griseofulvina
A griseofulvina é derivada do Penicilinum griseofulvum e inibe a mitose dos fungos através de sua ligação à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico. Foi também relatado que p fármaco inibe a síntese de RNA e de DNA pelo funfo. A griseofulvina acumula-se nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à queratina nas células diferenciadas. A associação prolongada da griseofulvina com a queratina permite o novo crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de infecção por dermatófitos. O fármaco não é efetivo contra leveduras e contra fungos dimóricos. Como a griseofulvina induz as enzims hepáticas do citocromo P450, pode aumentar o metabolismo. da varfarina e reduzir potencialmente a eficácia doscontraceptivos orais com baixo teor de strogênio. Agriseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto queforam relatadas anormalidades fetais.
Azóis
Os azóis constituem um grupo de agentes fungistáticossintéticos, com amplo espectro de atividade. Os principaisfármacos disponíveis incluem fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol e econazol.
Mecanismo de ação:
Os azóis inibem as enzimas P450 fúngicas (por exemplo, a esterol desmetilase) responsáveis pela síntese do ergosterol, o principal esterol encontrado na membrana das
células fúngicas. A conseqüente depleção de ergosterol altera a fluidez da membrana, interferindo na ação das enzimas associadas à membrana. O efeito global consiste em inibição da replicação. Outra conseqüência é a inibição da transformação das células da levedura cândida em hifas, a forma invasida e patogênica do parasita (dimorfismo).
a) Cetoconazol:
O cetoconazol foi o primeiro azol a ser administrado por via oral no tratamento das infecções fúngicas sistêmicas. Mostra-se eficaz contra vários tipos diferentes de fungos
todavia, é tóxico. Ele é bem absorvido pelo trato gastrintestinal. O principal risco do cetoconazol é a hepatotoxidade, que é rara, mas que pode se tornar fatal. A rifanpicina, os antagonistas dos receptores H2 e os antiácidos diminuem a absorção do cetoconazol e, por conseguinte, reduzem sua concentração plasmática.
b) Fluconazol:
O fluconazol pode ser administrado por via oral ou por via intravenosa. Atinge altas concentrações no líquido cefalorraquidiano e líquidos oculares, podendo tornar-se o fármaco de primeira escolha na maioria dos tipos de meningite fúngica. São também alcançadas concentrações fungicidas no tecido vaginal, saliva, pele e unhas. Apesar do seu alto custo, o fluconazol é, hoje em dia, o agente antifúngico mais amplamente utilizado.
Os efeitos indesejáveis, que geralmente são leves, incluem náusea, cefaléia e dor abdominal.
c) Itraconazol:
O itraconazol é administrado por via oral e, após absorção, sofre extenso metabolismo hepático. Não penetra no líquido cefalorraquidiano. Os efeitos indesejáveis consistem em distúrbios gastrintstinais, cefaléia e tonteiras. Os efeitos indesejáveis raros consistem em hepatite, hipocalemia e impotência.
d) Miconazol:
O miconazol é administrado por via oral para o
tratamento das infecções do trato gastrintestinal. Atinge concentrações terapêuticas no osso, nas articulações e no tecido pulmonar, mas não no SNC. Mais comunmente, este fármaco é utilizado para uso tópico contra fungos patogênicos e oportunistas. Os efeitos indesejáveis são relativamente raros, e os mais comuns consistem em distúrbios gastrintestinais, embora se tenha relatado a ocorrência de prurido, discrasias sanguíneas e hiponatremia. Devido a possibilidade de interações adversas, deve-se evitar a administração concomitante de antagonistas dos receptores H1, terfenadina e astemizol.
e) Clotrimazol, econazol, tioconazol e sulconazol:
Esses fármacos são angentes antifúngicos azóis utilizados apenas para aplicação tópica. O clotrimazol interfere no transporte de aminoácidos para o interior do microrgnismo através de uma ação sobre a membrana celular. Mostra-se ativo contra uma ampla variedade de fungos, incluindo microrganismo do gênero Cândida.
Terbinafina
A terbinafina é um composto fungicida ceratinofílico altamente lipofílico, que exibe atividade contra uma ampla variedade de patógenos cutâneos.
Mecanismo de ação:
Atua ao inibir seletivamente a enzima esqualeno epoxidase, que está envolvida na síntese do ergosterol a partir do esqualeno na parede celular dos fungos. O acúmulo de esqualeno no interior da célula é tóxico para o fungo. A terbinafina é utilizada no tratamento de infecções fúngicas das unhas. Quando administrada por via oral, é rapidamente absorvida e captada pela pele, unhas e tecido
adiposo. Quando administrda topicamente, penetra na pele e nas mucosas. Ocorrem efeitos indesejáveis em 10% dos indivíduos, que costumam ser leves e autolimitados. Incluem distúrbios gastrintestinais, exantema, prurido, cefaléia e tonteira.
Echinocandinas:
As enchinocandinas constituem a classe mais nova de agentes antifúngicos. Trata-se de grandes peptídeos cíclicos ligados a um ácido graxo de cadeia longa. A caspofungina, a micafungina e a anidulafungina são os fármacos aprovados nessa categoria de antifúngicos. A caspofungina é apenas disponível numa forma intravenosa.
Mecanismo de ação:
A caspofungina atua na parede celular do fungo ao inibir a síntese de beta-glucano. Essa inibição resulta em ruptura da parede celular e morte do fungo. A caspofingina é extremamente bem tolerada e a ocorrência de efeitos colaterais gastrintestinais mínimos e rubor têm sido relatados infrequentemente. Atualmente, a caspofungina só é aprovada para terapia de recuperação em pacientes com aspergilose invasiva que não respondem à anfotericina B.
Tratamento farmacológico das micoses superficiais:
O tratamento da maioria das micoses muco-cutâneas superficiais pode ser feito com medicações tópicas. Apenas em algumas situações são necessários fármacos sistêmicos. Antifúngicos tópicos: agentes imidazólicos (butoconazol, clotrimazol, cetaconazol, econazol, isoconazol, miconazol, oxiconazol e tioconazol). -terconazol, nistatina, ciclopirox, haloprogina, tolnaftato, iodo e terbinafina. Os antifúngicos imidazólicos, equivalentes entre si, são os fármacos de primeira escolha para o tratamento tópico da
maioria das micoses cutâneas. Esses compostos são virtualmente ativos contra todos os fungos causadores de infecções superficiais da pele e mucosas. São muito eficazes, pouco tóxicos, com baixos níveis de resistência e pouco custo financeiro. Nas infecções de pele, os agentes imidazólicos devem ser aplicados uma (oxiconazol) ou duas vezes ao dia (todos os demais fármacos dessa classe), por 2 a 3 semanas. Em pele espessa, aplicar 3 a 4 vezes ao dia, por 21 dias ou mais. Nas infecções de couro cabeludo e unhas, imidazólicos tópicos podem ser utilizados como adjuvantes, mas é necessário tratamento sistêmico com griseofulvina ou com os próprios imidazólicos.
A candidíase vaginal responde bem a uma aplicação diária de clotrimazol por 7 dias, ou de econazol, por 3 a 5 dias. A candidíase oral pode ser tratda com gel oral de miconazol, em 4 aplicações diárias, por 10 a 14 dias ou mais.
A terbinafina está disponível para uso tópico ou oral, sendo eficaz no tratamento de micoses superficiais da pele e das unhas, porém possui baixa atividade contra infecções
causadas pela cândida albicans. O ciclopirox e a haloprogina são eficazes no tratamento de dermatofitoses e ptiriase versicolor, além de atingirem também a cândida. A nistatina é utilizada somente no tratamento de infecções cutâneas e mucosas superficiais por cândida.
Fonte: Anotações em Farmacologia e Farmácia clínica. Farmácos antifúngicos: Marcelo A. Cabral. 2013.