NEUROPATIA DIABÉTICA

DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
A neuropatia diabética (ND) é definida como dano neurológico em pacientes com diabetes melito (DM) após exclusão de outras causas. Ela representa a complicação crônica mais prevalente, afetando 30 a 50% dos pacientes com DM. O acometimento do sistema nervoso periférico pode ser focal ou difuso, sensório e/ou motor e também autonômico. O sistema nervoso central (SNC) também pode estar envolvido; assim, a ND pode ter diversas apresentações clínicas. Entretanto, até 80% dos casos manifestam- -se como polineuropatia sensório-motora distal simétrica. A polineuropatia diabética está associada a um importante comprometimento da qualidade de vida do paciente, seja pelo quadro de dor crônica, pelo prejuízo na qualidade do sono ou pelos riscos de amputação de extremidades. Em torno de 15% dos pacientes com ND desenvolvem úlceras nos pés, configurando a principal causa de amputação não traumática de membros inferiores. A neuropatia autonômica (NA) cardiovascular está associada a aumento de 2 a 5 vezes na mortalidade, e quadros iniciais podem ter manifestações clínicas sutis. O controle glicêmico intensivo e a prevenção do DM são as principais maneiras de evitar a ND. A ND identificada deve ser manejada objetivando-se o alívio/resolução do quadro álgico, a melhora da qualidade de vida do paciente e a prevenção de complicações graves. 

Patogênese 

A hiperglicemia é o principal fator envolvido na patogênese da ND; entretanto, outros fatores também contribuem. A hiperglicemia crônica pode levar a dano celular de diversas maneiras, seja pelo aumento da produção de radicais livres ou pela formação de produtos de glicação avançada, ativando cascatas inflamatórias que culminam com dano e morte celular. Dessa forma, a maior duração do DM, a variabilidade
glicêmica e o controle glicêmico insatisfatório estão associados a maior risco desta complicação. No DM tipo 1 (DM1), há deficiência de insulina; no DM tipo 2 (DM2), resistência à insulina e/ ou deficiência de insulina. O estado de insulinopenia relativa contribui para a patogênese da ND porque a insulina tem efeitos neurotróficos que influenciam o crescimento e a sobrevida dos neurônios. O impacto do controle glicêmico intensivo para prevenção e progressão da ND nos pacientes com DM1 é bem estabelecido. Dados do DCCT(Diabetes Control and Complications Trial)/EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) mostram até 70% de redução de incidência de ND nos pacientes com controle glicêmico intensivo. Nos pacientes com DM2, o impacto do controle glicêmico intensivo isolado para prevenção da ND é menor e mais controverso, com proteção de 5 a 7% nos estudos mais recentes. Provavelmente,
o menor impacto do controle glicêmico no DM2 deva-se ao maior tempo de exposição à hiperglicemia antes do diagnóstico e à importante associação de outros fatores de risco metabólicos, especialmente a dislipidemia. A dislipidemia, por meio da produção de ácidos graxos livres e da modificação da lipoproteína de baixa densidade (LDL, do inglês low density lipoprotein), pode promover ativação de cascatas inflamatórias e liberação de citocinas capazes de promover dano e morte das células do sistema nervoso. Além disso, a idade, a variabilidade glicêmica e outros fatores, como hipertensão arterial sistêmica (HAS), obesidade e tabagismo, provavelmente também estão associados à ND.

CITOLOGIA URINÁRIA

 

CITOLOGIA URINÁRIA

Figura C2 – Padrões Morfológicos de Tumores Vesicais.

Dados de 2008 referem que, na Europa, o tumor da bexiga foi a 8ª causa mais comum de mortalidade específica por cancro. Os sintomas mais comuns incluem a hematúria indolor, aumento da frequência urinária, urgência em urinar e disúria. Outros sintomas, como dor lombar (obstrução ureteral), edema dos membros inferiores, massa pélvica palpável, perda de peso e dor abdominal ou óssea, podem ocorrer em caso da carcinoma invasivo ou metastático.

A indicação mais comum para se fazer uma citologia urinária é a hematúria, sendo que entre 5% a 10% dos doentes com hematúria têm lesão maligna. A citologia urinária também é indicada para vigilância de doentes operados a neoplasia do sistema urinário, dado que o índice de recorrência é elevado.

A infecção a schistosoma foi relacionada com o desenvolvimento de tumor da bexiga.
Em profissionais expostos a factores de risco para cancro da bexiga, nomeadamente a exposição a compostos de anilina, aminas aromáticas usadas na indústria petroquímica (por exemplo, corantes, solventes, tintas, produtos de combustão, borracha e têxteis) ou ciclofosfamidas usadas no tratamento de algumas doenças, a citologia urinária está também indicada como método de rastreio.

COLHEITA DE AMOSTRAS

Se houver suspeita de tumor da bexiga, serão realizados inicialmente métodos de exame não-invasivos ao sistema urinário. Entre eles, incluem-se a citologia urinária, lavagens e escovados. Métodos invasivos, incluem as biópsias dirigidas a uma lesão do ureter ou à bexiga.
Há vários estudos que defendem a utilização de biomarcadores urinários para o diagnóstico de tumores da bexiga, mas até ao momento ainda não existe consenso quanto à sua utilização. Os exames radiológicos também são realizados como método não-invasivo.
No entanto, a confirmação do diagnóstico é feito exclusivamente pela Anatomia Patológica.

URINA ESPONTÂNEA

Este método tem alta especificidade e sensibilidade moderada para tumores de alto grau .
A urina pode ser obtida 3 a 4 horas após a última vez que o doente urinou. A primeira urina da manhã não deve ser analisada, uma vez que o baixo pH e o meio hipertónico aumentam a degeneração celular, dificultando o diagnóstico citológico.
O mínimo de amostra necessário para ser efectuado o diagnóstico é desconhecido, mas recomenda-se que esteja entre 25 a 100 mL.
Nas mulheres, a urina pode conter celulas vaginais, que na maioria das vezes não comprometem o diagnóstico.

ALGALIAÇÃO / CATETERIZAÇÃO

A algaliação urinária é um procedimento que consiste na introdução de um cateter no interior da bexiga através da uretra. Convém salientar que as amostras obtidas por algaliação têm desvantagens, quer para o doente, quer para o patologista. Se por um lado este procedimento aumenta o risco de infecções no sistema urinário, também a urina obtida por este método fica muito tempo exposta à temperatura ambiente, provocando degeneração celular pronunciada. Pode também acontecer que a ponta do cateter arraste grupos de células uroteliais benignas, que podem mimetizar a neoplasia papilar de baixo grau.

LAVADOS VESICAIS

A lavagem da bexiga para obtenção de urina é realizada através de um cateter, através do qual se efectua irrigação da bexiga com 50 mL de uma solução salina. Esta solução efectua uma esfoliação das células epiteliais da bexiga e produz uma suspensão celular rica em células. Este método, quando comparado com o método da urina espontânea, tem a vantagem de obter maior quantidade e preservação celular, com um menor risco de contaminação.

ESCOVADOS VESICAIS

Os escovados são mais sensíveis e mais específicos na detecção de um tumor da bexiga do que os outros métodos citológicos.
São realizados através de cistoscopia e é efectuada uma raspagem na área suspeita com o objectivo de serem colhidas células para observação microscópica.

CÉLULAS UROTELIAIS

As células uroteliais observadas na urina estão presentes em várias camadas no epitélio, e são considerados três tipos:

Células superficiais ou Umbrella Cells

Têm tamanho variável, forma poligonal, citoplasma abundante, fino e quase transparente, finamente vacuolizado podendo conter muco ou gordura. As células umbrella tem uma relação núcleo citoplasma muito baixa, podem ser binucleadas, mas é mais frequente serem multinucleadas podendo ter um grande número de núcleos de forma esférica a oval com cromatina finamente granular. As células umbrella gigantes são frequentemente observadas em amostras provenientes dos ureteres ou do bacinete (pélvis renal).

Células intermédias e células basais

São células mais pequenas, que podem ser idênticas às células parabasais do epitélio pavimentoso cervical. Variam menos no tamanho do que as anteriores, embora também tenham forma poligonal a redonda. O citoplasma é vasto e claro, vacuolizado e o núcleo apresenta cromatina finamente granular. Quando esfoliam em folhetos ou em agregados, podem formar estruturas compactas com formas papilares ou esféricas de células benignas, mas que podem dificultar o diagnóstico.

CÉLULAS EPITELIAIS NÃO UROTELIAIS

Células epiteliais intestinais

Aparecem como células isoladas, ou em pequenos agregados pouco coesos. São células cilíndricas de citoplasma claro e núcleo pequeno com cromatina finamente granular. Estas células mostram alterações degenerativas bastante marcadas, com inclusões intracitoplasmáticas eosinófilicas.

Células pavimentosas e glandulares

São células mais frequentes nas mulheres do que nos homens, e observam-se como células pavimentosas com aspecto metaplásico.

Células dos túbulos renais

As células dos túbulos renais são pequenas e colunares, que podem estar em agregados ou isoladas, de núcleo picnótico e citoplasma granular. Podem ser observadas em grande quantidade em situações de agressão ao parênquima renal.

URINA SEM ALTERAÇÕES

Em situações normais, a urina é pobre em células. No entanto, citologicamente podem ser observadas células do epitélio urotelial, células pavimentosas, células dos túbulos renais, raros eritrócitos e escassos polimorfonucleares e histiócitos. Por contaminação, podem ainda coexistir na urina, em caso da amostra ser do sexo masculino, células das vesículas seminais, espermatozóides, células pavimentosas e corpos amiláceos. Em caso de urina do sexo feminino, podem ser observadas células pavimentosas e flora vaginal. A tabela C5, resume a categorização da classificação das alterações celulares no sistema urinário.

LESÕES BENIGNAS

Inflamação

A cistite, ou inflamação da bexiga, é uma situação comum em todas as idades, mas com variação da causa nos diferentes grupos etários.
Por norma, as alterações inflamatórias, são uma consequência secundária de outra patologia. Os processos inflamatórios podem ser considerados primários, quando causados por infecções, tumores, processos obstrutivos ou compressões, e secundários, quando consequência de doenças como tuberculose renal, diabetes e imunossupressão.

Citologicamente, observa-se aumento do número de células inflamatórias, polimorfonucleares, histiócitos e por vezes linfócitos, eosinófilos e plasmócitos. Também são observadas células epiteliais com alterações inflamatórias, halos perinucleares, núcleos ligeiramente aumentados e irregulares, cromatina de distribuição homogénea, vacuolização citoplasmática e nuclear.

Alterações Infecciosas

Bactérias

Podem ser observadas diferentes formas bacterianas como cocos ou bacilos, no entanto a sua correcta identificação só é possível através de exame bacteriológico. É frequente a infecção por Escherichia coli.

Fungos

A Candida albicans é o fungo que causa infecções com maior frequência, e pode ser observada na forma de esporos ou pseudohifas. Pode ter grande importância em doentes com transplantes renais ou imunossuprimidos. É frequente existir obstrução dos ureteres, pela formação de rolhões de fungos. Outros fungos, menos comuns e que causam cistites são o Aspergillus, Mucor, Blastomyces, Histoplasma, Cryptococcus e Coccidioides, detectados em amostras urinárias, particularmente em imunossuprimidos.

Parasitas

O Schistosoma haematobium é o agente infeccioso mais frequente. É endémico em algumas regiões de África, sendo transmitido por um hospedeiro (caracol de água doce). A forma móvel do parasita penetra pela pele nua e intacta, ou pelas mucosas como da boca e esófago, após ingestão da água, ou anal ou genital. Ela continua a penetrar os tecidos até encontrar pequenos vasos sanguíneos, no interior dos quais entra e migra até à bexiga, onde maturam e depositam os ovos. Os ovos têm aspecto translúcido, com um espículo terminal. Este parasita pode romper as paredes da bexiga causando hematúria.

No Schistosoma mansoni, os ovos também são translúcidos mas com um espículo lateral. Este parasita é encontrado no intestino e no fígado, mas também pode ser encontrado na urina.

O Schistosoma haematobium está associado ao carcinoma da bexiga, devido à fibrose e reacções inflamatórias persistentes causando metaplasia reactiva. Como o parasita produz hormonas relacionadas com o estrogénio, os doentes infectados  apresentam estas hormonas em circulação.

A infecção mais frequente na mulher é por Trichomonas vaginalis, que pode ser consequência da contaminação de uma infecção vaginal e no caso do homem por Trichomonas hominis. A tricomoníase no sistema urinário é rara.

Outros parasitas incluem o Enterobius vermicularis e o Toxoplasma.

Vírus

Citomegalovirus (CMV)

Numa fase inicial da infecção, podem ser observadas inclusões nucleares virais múltiplas, pequenas e basófilas, com halos perinucleares. Em fases mais avançadas, as células aumentam de tamanho e as inclusões são grandes apresentando o aspecto de “olho de coruja”.

Herpes simplex

As alterações virais podem ser observadas em células multinucleadas, isoladas ou em agregados. A moldagem nuclear é marcada, e a cromatina fica com um aspecto de vidro fosco. As inclusões intranucleares são frequentemente eosinófilas.

Poliomavirus

Os poliomavirus são virus de DNA da familia Pappoviridae, e compreendem o vírus BK (iniciais do paciente renal transplantado, cujo vírus foi encontrado na sua amostra de urina), JC  (John Cunningham) altamente prevalentes no Homem, enquanto o SV-40 é um vírus dos símios mas que também pode provocar infecções em humanos.

As células infectadas (Decoy cell) variam no tamanho e ficam aumentadas. A inclusão viral é basófila, homogénea preenchendo na totalidade o núcleo, com padrões da cromatina irregulares. As células infectadas são geralmente atípicas podendo ser confundidas com células malignas. O poliomavirus pode coexistir com o cancro.

HPV

O vírus do papiloma Humano pode afectar o sistema urinário, mas quando os efeitos citopáticos provocados pelo HPV são vistos em urinas espontâneas de mulheres, as células geralmente são provenientes da vulva ou da vagina. Coilócitos numa amostra obtida por cateterização, indica condiloma no sistema urinário.

Alterações não infecciosas

Cristalúria

Os cristais são achados comuns nas amostras de urina, sendo que a maioria não tem significado clínico. Os cristais são compostos por uma matriz de microproteínas, de cor clara transparente, formas irregulares e não são birrefrigentes. Existem outros tipos de cristais identificáveis apenas quimicamente e outros são identificáveis pela sua forma característica e que são birrefrigentes.
Entre os vários tipos de cristais incluem-se o triplo fosfato, ácido úrico, oxalato de cálcio, colesterol, etc.
Citologicamente é observado aumento da celularidade, aumento do número de células inflamatórias, cristais ou fragmentos destes com as configurações correspondentes que os permitem identificar.

Formação de cilindros renais

Os cilindros podem ser hialinos ou granulares. São causados pela acumulação de proteínas, eritrócitos e células necróticas, que ficam com um aspecto moldado em cilindros. Os cilindros hialinos são compostos por material proteico eosinófilo e homogéneo, podendo ter algumas células renais na periferia. Os cilindros granulares são constituídos por restos celulares com células tubulares degeneradas de citoplasma granular.
Os cilindros encontrados em amostras urinárias, podem ou não ter significado clinico, assim como podem ser uma manifestação de uma doença renal severa. Cilindros de eritrócitos são característicos de doença glomerular. Cilindros de leucócitos são característicos de doenças tubulointersticiais e podem estar associadas a rejeição de transplantes. Cilindros epiteliais podem ser vistos em quase todas as doenças, e são compostos por células tubulares renais degeneradas. Cilindros gordurosos contêm vacúolos de lípidos e são encontrados em pacientes com síndrome nefrótico.

Alterações reactivas inespecíficas nas células uroteliais

Inflamação e ferimentos no urotélio resultam em alterações reactivas nas células uroteliais.
Citologicamente é observado vacuolização do citoplasma, aumento nuclear e nucléolo proeminente.

Diagnóstico diferencial:
Em alguns adenocarcinomas pode existir vacuolização do citoplasma. No entanto, os núcleos são muito atípicos e raramente se confunde com células uroteliais reactivas.

Efeitos da radiação e da quimioterapia

A radiação tipicamente provoca um aumento celular e nuclear, embora não exista um aumento da relação núcleo/citoplasma. As células afectadas aparecem isoladas. É comum existir vacuolização quer do citoplasma quer do núcleo. Os efeitos da radiação podem permanecer semanas, meses e até anos depois do tratamento ter terminado.

Tiotepa e mitomicina C, medicamentos usados no tratamento de cancro da bexiga, produzem alterações semelhantes às encontradas nos efeitos da radiação nas células. As células são frequentemente multinucleadas, com vacuolização do núcleo e citoplasma, membrana nuclear irregular e hipercromasia.
As alterações provocadas pela radiação e pela quimoterapia podem mimetizar o carcinoma urotelial.

NEOPLASIAS UROTELIAIS

O tumor da bexiga pode ser classificado em três tipos, considerando o tipo de células envolvidas:

1. carcinoma de células uroteliais
2. carcinoma pavimento celular
3. adenocarcinoma

O que tem maior prevalência é o carcinoma de células uroteliais com cerca de 90% dos casos reportados. Há duas lesões percursoras diferentes para o carcinoma urotelial invasivo. A mais comum são os tumores papilares, que parecem surgir da hiperplasia papilar urotelial. A outra lesão percursora é o carcinoma urotelial plano, também denominado carcinoma in situ (CIS). (Figura C2)

Figura C2 – Padrões Morfológicos de Tumores Vesicais

Por razões ainda não conhecidas, a incidência do carcinoma urotelial tem vindo a aumentar, e ocorre três vezes mais em homens. É frequente em idade superior a 50 anos, e está associado com hábitos tabágicos e outros factores de risco que incluem a exposição a elevado número de agentes ocupacionais, como aminas aromáticas, agentes alcalinos, entre outros.

Os doentes tratados com ciclofosfamida, usada para o tratamento de esclerose múltipla, têm risco aumentado de desenvolver tumor na bexiga.

O carcinoma urotelial tem um grande número de alterações genéticas e estão envolvidos múltiplos e diferentes cromossomas. Por esse motivo, têm vindo a ser testados múltiplos biomarcadores para detecção precoce deste tipo de tumor.

Neoplasias uroteliais papilares

Papiloma Urotelial
No papiloma urotelial, o epitélio dispõe-se num arranjo papilífero, ao longos dos eixos conjuntivo-vasculares. O epitélio do papiloma é semelhante ao do epitélio normal, sem atipias ou mitoses na camada basal, que, a existirem, são raras. Por este motivo, o diagnóstico de papiloma é estritamente histológico, sendo compatível com diagnóstico “Negativo para neoplasia” citologicamente.

Neoplasia papilar urotelial de baixo potencial maligno (PUNLMP)
Na última classificação do WHO, a neoplasia papilar urotelial de baixo potencial maligno é definida histologicamente como uma lesão papilar, com mínima atipia, com aumento da proliferação celular superior à espessura normal do epitélio.
A única distinção que existe entre a PUNLMP e o carcinoma de baixo grau tem a ver com o grau de atipia das células uroteliais.

Carcinoma urotelial de baixo grau
O carcinoma urotelial de baixo grau é definido como uma neoplasia com moderada atipia nuclear. Citologicamente é de difícil diagnóstico, com uma sensibilidade de 30% e uma especificidade de 80%. Na maioria dos pacientes com este diagnóstico citológico, histologicamente não se verifica tumor. Citologicamente estes tumores são caracterizados por um aumento da celularidade, e pela presença e pelo aumento de grupos papilares ou não papilares de células uroteliais. Estas células têm citoplasma homogéneo, aumento da relação núcleo/citoplasma com abaulamento dos núcleos para o citoplasma e membrana nuclear irregular. A cromatina é granular e uniformemente distribuída. O nucléolo é imperceptivel e por vezes ausente.

Dignóstico diferencial:
PUNLMP

Carcinoma urotelial de alto grau
Citologicamente o carcinoma urotelial de alto grau é de fácil diagnóstico com elevada sensibilidade e especificidade, devido à presença de células anaplásicas. Existe perda de polaridade celular, variação no tamanho das células, células pleomórficas, núcleos hipercromáticos, aumento da relação núcleo/citoplasma, cromatina grosseiramente granular e aumento da actividade mitótica. Nucléolo proeminente, membrana nuclear irregular. Fundo com sangue, mas não existe diátese. Também poderá aparecer “canibalismo” nas células, parece ser indicador de alto grau e invasão.

Diagnóstico diferencial:
Polioma vírus
Atipia provocada por cálculos
Células normais obtidas por lavagens e escovados
Efeitos de tratamento
Alterações reactivas inespecíficas

Carcinoma in situ (CIS)
O carcinoma in situ é uma lesão precursora da maioria dos carcinomas uroteliais invasivos. É definido pela presença de quaisquer células citologicamente malignas no urotélio plano. O carcinoma in situ (CIS) pode variar desde atipia citológica em toda a espessura do epitélio até células malignas disseminadas no urotélio sem outras alterações. A falta de coesão celular, leva à eliminação das células malignas pela urina, é um dos critérios partilhado entre o carcinoma in situ e o carcinoma urotelial papilar de alto grau. Algumas células malignas contêm corpos de Melamed-Wolinska, que são inclusões intracitoplasmáticas eosinófilas.

Carcinoma pavimento celular
O carcinoma pavimento celular é raro e está fortemente associado com o Schistosoma haematobium. É caracterizado citologicamente por queratinização citoplasmática, pérolas de queratina e núcleo hipercromático.

Adenocarcinoma
O adenocarcinoma ocorre em células glandulares, que se formam na bexiga após um longo periodo de inflamação ou irritação. Geralmente surgem em dois locais comuns, na área basal da bexiga e na cúpula da bexiga. Correspondem da 1% dos casos diagnosticados.

Carcinoma de células claras
O carcinoma de células claras da bexiga é extremamente raro e assemelha-se ao carcinoma de células claras do aparelho genital feminino.
É caracterizado pela presença de pequenos agrupamentos redondos de células malignas, citoplasma claro e abundante, núcleo aumentado e irregular, cromatina vesicular e nucléolo proeminente.

Carcinoma de pequenas células
O carcinoma de pequenas células é muito raro, sendo que o prognóstico é mais favorável do que o tumor de pequenas células noutros orgãos. O diagnóstico diferencial inclui lesões metastáticas, especialmente do pulmão.

Tumores secundários
É raro mas podem ser visualizadas células de adenocarcinoma da próstata em lavados vesicais e na citologia urinária. As células estão em agrupamentos e com nucléolos proeminentes. Os carcinomas de células renais também podem descamar, podendo aparecer na urina ou nos lavados. As células estão degeneradas, o citoplasma vacuolizado e os núcleos são grandes com nucléolos proeminentes.
Em caso de tumores do aparelho genital feminino, devido à proximidade dos orgãos à parede vesical, podem ser observadas células de carcinoma pavimentoso, adenocarcinoma do colo do útero, tumores epiteliais do ovário ou do cólon.

Tabela C5 – Categorização da classificação das alterações celulares no sistema urinário.

Fonte: http://www.pathologika.com/citologia-urinaria