Vacina fornece proteção de longa duração contra o HPV 16 e 18

Autora: Roxanne Nelson
Publicado em 12/03/2009

A vacina Cervarix, fabricada pela GlaxoSmithKline, fornece um alto nível de proteção de longo prazo contra os tipos 16 e 18 do papilomavírus (HPV). Segundo novos dados publicados na edição eletrônica do Lancet, a vacina AS04-adjuvante contra os tipos 16/18 do HPV ofereceu uma proteção sustentada e eficácia a longo prazo por até 6,4 anos.

Os pesquisadores concluíram que a vacina foi 95,3% efetiva contra a infecção incidente com os tipos 16/18 do HPV, e foi 100% efetiva contra a infecção persistente por 12 meses. A efetividade contra neoplasia intra-epitelial cervical grau 2 ou mais (NIC 2+) foi de 100% para lesões associadas aos tipo 16/18 do HPV e de 71,9% para lesões independentes do HPV.

Eles também observaram que durante os meses 63 a 76, as concentrações de anticorpos contra o HPV 16 e o HPV 18 foram pelo menos 13 e 12 vezes mais altas, do que as concentrações registradas após o clearance da infecção natural, conforme demonstrado em um estudo anterior (Lancet. 2007;369:2161-2217).

O tempo que a imunogenicidade durará é uma pergunta muito importante que nosso trabalho responde parcialmente, explicou a autora do estudo Barbara Romanowski, médica, professora da divisão de doenças infecciosas na University of Alberta, em Edmonton. “Nossos resultados demonstram que os níveis de anticorpos estão excelentes em 6,4 anos de acompanhamento, e um subgrupo dessas mulheres continuará a ser acompanhado por pelo menos 9,5 anos”, disse ela à Medscape Oncology.

“Modelos matemáticos sugerem que os níveis de anticorpos podem durar pelo menos 20 anos, mas isso terá que ser confirmado por estudos de acompanhamento de longo prazo”, ela acrescentou. “A principal mensagem deste estudo é que a vacina bivalente contra o HPV apresenta elevada eficácia contra os tipos 16 e 18, e fornece proteção cruzada contra outras cepas do HPV que também são de alto risco. A vacina é altamente imunogênica e segura.

A US Food and Drug Administration aprovou a vacina em outubro de 2009 para o uso na prevenção do câncer cervical e de lesões pré-cancerosas causadas pelos tipos 16 e 18 do HPV em mulheres com 10 a 25 anos de idade. Ela tem sido disponibilizada comercialmente na União Européia e em outros países desde 2007.

Como anteriormente reportado pela Medscape Oncology, grandes ensaios clínicos concluíram que a vacina é 93% efetiva na prevenção de NIC 2+ associadas aos tipos 16 e 18 do HPV.

Acessibilidade e longa duração são necessárias nos países pobres

A evidência proveniente de grandes ensaios de fase 3 sugere que a vacinação contra os tipos 16 e 18 do HPV de garotas antes que elas alcancem a adolescência seria custo-efetiva na prevenção do câncer cervical mesmo nos países mais pobres, visto que o custo da vacinação cai para U$ 10, escreve Gary M Clifford, PhD, da International Agency for Research on Cancer, em Lyon, França, em um editorial adjunto.

Contudo, ele observa, “a maior fonte de incerteza em relação ao potencial efeito das vacinas contra o HPV continua sendo a duração da resposta imune. Se reforços da vacina serão necessários depois, a complexidade do programa de administração, especialmente em países com poucos recursos, aumenta consideravelmente”.

A GAVI Alliance, uma parceria global de saúde entre os setores público e privado, que subsidia vacinas para as nações mais pobres, está atualmente revisando a vacina contra o HPV como candidata para o financiamento sustentável, escreve ele, mas os países elegíveis precisarão obter o benefício máximo para cada dose administrada da vacina contra o HPV.

A idade-alvo para a vacina é um ato de equilíbrio – cedo o suficiente para imunizar garotas antes de sua iniciação sexual, mas tarde o bastante para fornecer uma ainda desconhecida duração da imunidade que oferecerá proteção o maior tempo possível, escreve o Dr. Clifford.

Ele observa que os resultados do ensaio atual sugerem que essa janela de proteção é de ao menos 6 anos, complementando que “isso nos leva a suspeitar fortemente que, se essas e outras mulheres vacinas forem acompanhadas, o período de proteção pode ser muito maior”.

O acompanhamento mostra uma resposta imune de alta eficácia e longa duração

O estudo foi conduzido pelo GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, e consiste em um acompanhamento prolongado de um ensaio de eficácia que se iniciou em 2001. O estudo inicial avaliou 1.113 mulheres com idades entre 15 e 25 anos (560 no grupo da vacina e 553 no grupo placebo). Todas as participantes apresentaram citologia cervical normal e eram soronegativas para os tipos 16 e 18 do HPV, bem como negativos para DNAs de HPV oncogênicos (14 tipos) no rastreamento inicial.

O estudo de acompanhamento ocorreu em 27 locais, em 3 países entre 10 de novembro de 2003 e 9 de agosto de 2007. Das 1.113 mulheres no estudo inicial, 776 continuaram no estudo de acompanhamento e 700 (90%) completaram o estudo. Amostras cervicais foram testadas a cada 6 meses para o DNA do HPV, principalmente para avaliar a efetividade a longo prazo da vacina na prevenção da infecção cervical incidente com os tipos 16 ou 18 do HPV, ou ambos.

Os pesquisadores observaram que a alta eficácia da vacina foi alcançada contra qualquer mudança citológica anormal de células escamosas atípicas de significado indeterminado ou mais, ou contra lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau ou mais que foram associadas ao HPV 16, HPV 18, ou ambos.

A vacina foi 100% efetiva para as NIC 1+ e NIC 2+ associadas aos tipos 16 ou 18 do HPV, ou a ambos. Nenhuma das vacinadas apresentou um evento NIC durante os 6,4 anos de acompanhamento e todos os novos casos de NIC 2+ foram identificados durante o período de acompanhamento que ocorreu no grupo placebo.

Uma análise dos desfechos cito-histológicos independentes do DNA do HPV na lesão evidenciou que houve uma taxa de eficácia de 35,4% contra quaisquer mudanças citológicas anormais de células escamosas atípicas de significado indeterminado ou mais, e uma taxa de eficácia de 39,4% para lesões intra-epiteliais escamosas ou mais. Eles também observaram que a vacina foi altamente efetiva contra qualquer NIC 1+ e NIC 2+, e praticamente todas as vacinadas (99%) permaneceram soropositivas para anticorpos imunoglobulina G totais contra os tipos 16 e 18 do HPV.

Perfis de segurança foram semelhantes entre os grupos da vacina e do placebo. No grupo da vacina, 30 mulheres (8%) reportaram um evento adverso grave, assim como 37 (10%) no grupo placebo. Nenhum dos eventos adversos graves reportados foi considerado relacionado, ou possivelmente relacionado, à vacinação, observam os autores, e não houve mortes.

O estudo foi financiado pela GlaxoSmithKline Biologicals (Belgium). Alguns autores do estudo declararam relações financeiras relevantes; estas são detalhadas no artigo.

Lancet. Published online December 3, 2009.

Informação sobre a autora: Roxanne Nelson é jornalista da equipe de notícias da Medscape Oncology.

Medicação psicotrópica e eventos cardiovasculares: existe uma conexão? Resultados do estudo WISE

Autor: Dr. Fernando Cesena

Introdução

Há muito se fala que depressão aumenta o risco de doença cardiovascular. Embora com evidências menos sólidas, ansiedade também é apontada como fator de risco cardiovascular.

A interrelação entre distúrbios emocionais e doenças cardiovasculares é complexa e bidirecional: por um lado, depressão é um fator de risco independente para doença cardiovascular; por outro lado, as cardiopatias podem causar ou deflagrar a instalação de sintomas depressivos.

Discute-se também o quanto este risco cardiovascular aumentado é atribuído ao distúrbio emocional per se e o quanto é devido a outros fatores associados ou secundários à condição psíquica, como, por exemplo, aumento de frequência cardíaca e pressão arterial, estilo de vida não-saudável, má aderência ao tratamento e mesmo o uso de medicamentos psicotrópicos.

Neste sentido, uma subanálise do estudo Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE),¹ recentemente publicada na revista Heart, traz uma oportunidade para uma breve revisão e reflexão a respeito da influência de medicamentos usados em depressão e ansiedade sobre as doenças cardiovasculares.

O estudo

O estudo WISE incluiu mulheres com sintomas de isquemia miocárdica que se submeteram a cateterismo cardíaco. Não foram incluídas, entre outras, mulheres com cardiomiopatia, doença valvar ou congênita significativa, insuficiência cardíaca classe funcional IV (NYHA) ou infarto do miocárdio recente. A idade média das participantes foi em torno de 57 anos.

Este subestudo comparou a evolução clínica de 4 grupos definidos de acordo com o relato de uso de “antidepressivos” e “ansiolíticos, sedativos ou hipnóticos” nas 6 semanas que antecederam o estudo. Assim, os 4 grupos foram:

• sem medicação (n=352);
• apenas ansiolíticos (n=67);
• apenas antidepressivos (n=58);
• uso combinado de antidepressivos + ansiolíticos (n=39).

Durante um tempo mediano de observação prospectiva de 5,9 anos, ocorreram 81 (15,6%) novos eventos cardiovasculares e 46 (8,8%) mortes por qualquer causa.

Em uma análise não ajustada, o uso de antidepressivo associou-se a eventos cardiovasculares subsequentes (HR 2,16, IC 95% 1,21 a 3,93) e morte (HR 2,15, IC 95% 1,16 a 3,98). Já o uso de ansiolítico isoladamente não se relacionou com pior evolução.

Em uma análise multivariada (regressão de Cox) que incluiu fatores de risco, dados de história clínica e escores de depressão e ansiedade no momento basal, o uso combinado de antidepressivos + ansiolíticos revelou-se um preditor significativo de eventos cardiovasculares (HR 3,98, p = 0, 001) e mortalidade por todas as causas (HR 4,70, p = 0, 003), comparado com quem não usou tais medicamentos.

Quando “história de tratamento de depressão” foi incluída nos modelos estatísticos como uma covariável, a relação entre uso de medicação combinada e eventos cardiovasculares atenuou-se, porém permaneceu estatisticamente significativa (HR 2,7, IC 95% 1,10 a 6,90, p= 0, 04). A relação com mortalidade por todas as causas, no entanto, deixou de ser significativa (HR 2,86, IC 95% 0,82 a 9,96, p=0, 10).

Os autores concluem que fatores relacionados com medicação psicotrópica, como depressão refratária ou a medicação em si, associam-se a eventos adversos em mulheres com suspeita de isquemia miocárdica.

Comentários

Este estudo traz à tona uma discussão de cunho prático inegável: será que medicamentos psicotrópicos elevam o risco cardiovascular?

A pergunta é relevante: é indiscutível que antidepressivos e ansiolíticos são medicamentos de uso frequente, principalmente entre as mulheres. Além disso, são frequentemente prescritos para pacientes com dores no peito, porém sem evidências de coronariopatia obstrutiva. Neste estudo, por exemplo, em torno de 30% das mulheres estavam fazendo uso de antidepressivo e/ou ansiolítico.

Não é tarefa fácil distinguir o quanto a elevação do risco cardiovascular é atribuída ao processo patológico de base e o quanto pode ser efeito de medicamentos psicotrópicos. Os dois fatores se superpõem, exigindo ajustes estatísticos que são sempre passíveis de críticas.

Neste sentido, este estudo tem a virtude de procurar controlar rigorosamente os níveis de ansiedade e depressão de base, bem como história de tratamento para depressão, a fim de obter uma resposta mais “limpa” acerca do efeito de medicamentos psicotrópicos sobre eventos cardiovasculares.

Desta forma, para avaliar sintomas depressivos foi utilizado o Beck Depression Inventory (BDI), um questionário bem validade composto por 21 itens. Já o nível de ansiedade foi avaliado pelo State Trait Personality Inventory, também já adequadamente validado.

Mesmo controlando a análise estatística para estes escores de níveis de ansiedade e depressão, e para história de tratamento de depressão, o uso combinado de antidepressivo + ansiolítico mostrou-se preditor independente de eventos cardiovasculares.

Outros estudos também mostraram resultados consistentes com esta análise do WISE, ou seja, uma associação entre uso de antidepressivos e aumento de eventos cardiovasculares e/ou mortalidade, mesmo após ajustes para fatores confundidores.

Em uma análise do Nurses' Health Study, por exemplo, o uso de antidepressivo associou-se a um risco maior que 3 vezes de morte súbita cardíaca em um grupo grande de mulheres (n >63.000) que inicialmente não apresentavam sinais de doença arterial coronária.²

Em outro estudo, o uso de antidepressivos associou-se a um risco aumentado de morte ou hospitalização por motivo cardiovascular, mesmo após controle para sintomas depressivos e fatores de risco, em pacientes com insuficiência cardíaca seguidos por um tempo mediano de 3 anos.³

O tipo de antidepressivo importa? Tricíclicos versus inibidores seletivos da recaptação de serotonina

Uma das grandes limitações deste estudo foi não ter diferenciado o uso de antidepressivos tricíclicos dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS). Isto porque os tricíclicos têm sido associados, há muito tempo, a prolongamento do intervalo QT, arritmias malignas e morte súbita cardíaca.

Já o uso dos ISRS parece ser mais seguro e até possivelmente benéfico. Em uma análise secundária post hoc do estudo ENRICHD, envolvendo 1.834 pacientes deprimidos após infarto agudo do miocárdio, o risco de morte ou infarto recorrente foi, significativamente menor em quem fez uso de ISRS comparado a quem não usou tal medicação.⁴

Em estudos randomizados de curto prazo (12 ou 24 semanas), citalopram e sertralina mostraram-se seguros em pacientes com doença arterial coronária, incluindo infarto do miocárdio ou angina instável recente.^5,6

Um aspecto bastante interessante é que existem evidências de que a depressão se associa a aumento da reatividade plaquetária, embora isto seja assunto controverso.^7,8 Existem também evidências de que os ISRS podem diminuir a hiperatividade plaquetária em pacientes deprimidos.^7,9

Limitações

A principal limitação desta análise é tratar-se de um estudo que observou uma coorte prospectivamente e não um estudo que randomizou pacientes para diferentes tratamentos. Assim, os diferentes grupos apresentavam diferenças em suas características basais que podem ter influenciado os resultados finais, apesar dos devidos ajustes estatísticos.

Por exemplo, o grupo que fez uso de antidepressivo + ansiolítico apresentava maior proporção de pacientes com infarto do miocárdio prévio (29% contra 16% no grupo sem medicação), o que pode ter contribuído para um risco cardiovascular maior. No entanto, um escore de severidade da doença arterial coronária não foi diferente entre os grupos no momento basal.

Outra limitação foi a constituição dos grupos de acordo com informação auto-referida pelos pacientes, sendo considerado apenas o relato de uso de medicação psicotrópica nas 6 semanas que antecederam o estudo, e não o uso de tais medicamentos do decorrer do mesmo.

Conclusões

Este estudo permite traçar algumas reflexões sobre a relação entre doença cardiovascular e depressão/ansiedade, condições extremamente comuns na prática clínica. Em primeiro lugar, nunca é demais enfatizar a importância de estar atento para o diagnóstico de distúrbios psíquicos, principalmente depressão, seja em pacientes com doença cardíaca estabelecida, seja naqueles em prevenção primária, já que estas alterações se associam a pior prognóstico cardiovascular.

Segundo, o médico há de ser judicioso ao prescrever medicamentos psicotrópicos. Sempre deve ser aventada a possibilidade de terapias adjuntas, envolvendo uma equipe multidisciplinar, bem como referir o paciente para colegas especialistas.

Conclusões mais definitivas devem vir com estudos randomizados nos quais medicamentos específicos estão sendo testados contra controles em populações com características bem definidas, tendo como desfechos eventos cardiovasculares ou óbito. Por exemplo, estudos randomizados estão investigando sertralina e escitalopram em pacientes com insuficiência cardíaca. ^10,11.

Por enquanto, esta subanálise do estudo WISE reforça a recomendação de cautela ao prescrever medicamentos psicotrópicos, principalmente antidepressivos tricíclicos.


Referências

1. Krantz DS, Whittaker KS, Francis JL, Rutledge T, Johnson BD, Barrow G, et al. Psychotropic medication use and risk of adverse cardiovascular events in women with suspected coronary artery disease: outcomes from the Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study. Heart 2009;95(23):1901-6.
2. Whang W, Kubzansky LD, Kawachi I, Rexrode KM, Kroenke CH, Glynn RJ, et al. Depression and risk of sudden cardiac death and coronary heart disease in women: results from the Nurses' Health Study. J Am Coll Cardiol 2009;53(11):950-8.
3. Sherwood A, Blumenthal JA, Trivedi R, Johnson KS, O'Connor CM, Adams KF Jr, et al. Relationship of depression to death or hospitalization in patients with heart failure. Arch Intern Med 2007;167(4):367-73.
4. Taylor CB, Youngblood ME, Catellier D, Veith RC, Carney RM, Burg MM, et al; ENRICHD Investigators. Effects of antidepressant medication on morbidity and mortality in depressed patients after myocardial infarction. Arch Gen Psychiatry 2005;62(7):792-8.
5. Lespérance F, Frasure-Smith N, Koszycki D, Laliberté MA, van Zyl LT, Baker B, et al; CREATE Investigators. Effects of citalopram and interpersonal psychotherapy on depression in patients with coronary artery disease: the Canadian Cardiac Randomized Evaluation of Antidepressant and Psychotherapy Efficacy (CREATE) trial. JAMA 2007;297(4):367-79. Erratum in: JAMA. 2007 Jul 4;298(1):40.
6. Glassman AH, O'Connor CM, Califf RM, Swedberg K, Schwartz P, Bigger JT Jr, et al; Sertraline Antidepressant Heart Attack Randomized Trial (SADHEART) Group. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina. JAMA 2002;288(6):701-9. Erratum in: JAMA 2002 Oct 9;288(14):1720.
7. von Känel R. Platelet hyperactivity in clinical depression and the beneficial effect of antidepressant drug treatment: how strong is the evidence? Acta Psychiatr Scand 2004;110(3):163-77.
8. Parakh K, Sakhuja A, Bhat U, Ziegelstein RC. Platelet function in patients with depression. South Med J 2008;101(6):612-7.
9. Schlienger RG, Meier CR. Effect of selective serotonin reuptake inhibitors on platelet activation: can they prevent acute myocardial infarction? Am J Cardiovasc Drugs 2003;3(3):149-62.
10. Jiang W, O'Connor C, Silva SG, Kuchibhatla M, Cuffe MS, Callwood DD, et al; SADHART-CHF Investigators. Safety and efficacy of sertraline for depression in patients with CHF (SADHART-CHF): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of sertraline for major depression with congestive heart failure. Am Heart J 2008;156(3):437-44.
11. Angermann CE, Gelbrich G, Störk S, Fallgatter A, Deckert J, Faller H, et al; MOOD-HF Investigators. Rationale and design of a randomised, controlled, multicenter trial investigating the effects of selective serotonin re-uptake inhibition on morbidity, mortality and mood in depressed heart failure patients (MOOD-HF). Eur J Heart Fail 2007;9(12):1212-22.

Dabigatran pode substituir a varfarina no tromboembolismo venoso: resultados do RECOVER

Autora: Zosia Chustecka
Publicado em 12/07/2009

O novo anticoagulante dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) pode substituir o antigo produto, a varfarina, afirmam os pesquisadores que apresentaram novos dados de um grande ensaio clínico em pacientes com tromboembolismo venoso agudo (o estudo RECOVER).

Os resultados evidenciam que o dabigatran não é somente tão efetivo e seguro – se não mais seguro – que o antigo agente, mas também oferece a vantagem de uma dose fixa e não exige o monitoramento sanguíneo, ao contrário do monitoramento regular e do ajuste da dose necessário com a varfarina.

Dr. Sam Schulman

“Em outras palavras, os pacientes podem atingir os mesmos resultados de uma forma mais conveniente”, afirmou o pesquisador principal Sam Schulman, médico, professor de medicina, pertencente ao serviço de trombose da McMaster Clinic e do Hamilton General Hospital, em Ontário. Esses resultados mudarão o padrão de tratamento para o tromboembolismo venoso, ele predisse.

Os resultados foram apresentados no 51º encontro anual da American Society of Hematology (ASH) e publicados no New England Journal of Medicine. Introduzindo a apresentação em uma sessão plenária, Mary Cushman, médica, mestre em ciências, da University of Vermont, em Burlington, afirmou que este foi um “estudo histórico”.

Especialistas no encontro ficaram entusiasmados com os resultados. Joel Anne Chasis, médica, professora associada de hematologia/oncologia na University of California, em San Francisco, e cientista staff do Lawrence Berkeley National Laboratory, em Berkeley, destacou esta apresentação como um dos destaques do encontro.

Ela contou à Medscape Oncology que os resultados sugerem que o dabigatran pode substituir a warfarina, e a falta de necessidade de monitoração seria “uma notícia bem-vinda tanto para pacientes quanto para médicos”.

Bradford Schwartz, médico, professor de medicina e odontologia e reitor do University of Illinois College of Medicine, em Urbana-Champaign, que moderou um comunicado à imprensa da ASH no qual os resultados do RECOVER foram destacados, observou que o dabigatran também é livre de interações com a dieta e outros medicamentos que tornam a warfarina tão difícil para alguns pacientes.

Quaisquer alimentos contendo vitamina K (como saladas e vegetais) podem aumentar a coagulabilidade, enquanto interações com diversos medicamentos, especialmente antibióticos, podem colocar o paciente sob um risco elevado de hemorragias, explicou ele. “Durante o período de um ano, o número desses incidentes que contra-indicaram a varfarina é bastante grade”, explicou ele.

“Um agente oral que liberta os pacientes destas preocupações sobre dieta e interações medicamentosas e que atua de uma forma previsível é um desenvolvimento muito positivo”, afirmou ele. Esses fatores simplificarão o uso de anticoagulantes, e ele predisse que a adesão do paciente ao tratamento aumentará incrivelmente.

Observando que existem vários outros novos anticoagulantes orais no horizonte, incluindo o agente experimental rivaroxaban, que também apareceu no comunicado à imprensa, o Dr. Schwartz alegou que “estamos tão entusiasmados com esses novos agentes que não exigem monitoração que presumimos que o futuro será brilhante e livre de complicações”.

“Mas devemos nos lembrar de ser adequadamente cautelosos para que nosso otimismo não nos torne descuidados, porque o ponto principal é que esses medicamentos inibem tanto a boa coagulação, como a cicatrização de feridas, quanto a má, como na embolia pulmonar”, complementou ele.

O Dr. Schwartz disse que com a maior disponibilidade desses novos anticoagulantes, os médicos precisarão decidir quais medicamentos utilizar em determinados pacientes, e ele os incitou a levar em consideração os dados do ensaio clínico para cada medicamento em cada indicação individual. “São medicamentos diferentes, com diferentes características”, mas eles são “novos medicamentos incríveis”, disse ele, aparecendo após 60 a 70 anos de uso de “veneno de ratos”.

“A varfarina possui um índice terapêutico muito estreito, com pequenas diferenças entre a dose terapêutica e a tóxica”, afirmou ele, complementando que “não existe medicamento mais perigoso no mercado”.

Terceira principal indicação

O uso do dabigatran no tromboembolismo venoso, que foi explorado no estudo RECOVER, representa uma terceira principal indicação para o medicamento. Um segundo ensaio semelhante, conhecido como RECOVER-2, está em andamento, e o Dr. Schulman contou à Medscape Oncology que ambos os ensaios provavelmente necessitarão de aprovação para esta indicação.

O tromboembolismo venoso, que compreende tanto a trombose venosa profunda quanto a embolia pulmonar, é hoje considerado uma entidade patológica única e um enorme problema clínico, alegou Harry Buller, médico, PhD, professor de medicina no Academic Medical Center, em Amsterdã, Holanda, discursando no comunicado à imprensa.

Ele afeta aproximadamente 2 ou 3 pessoas em cada 1.000 e, “a cada ano, mais pessoas morrem de embolia pulmonar do que de AIDS, cânceres de mama, próstata e acidentes e trânsito combinados”, disse ele.

A indicação inicial do dabigatran, e a única atualmente aprovada – mas não nos Estados Unidos – é para a profilaxia em pacientes que sofreram cirurgia ortopédica.

O dabigatran foi aprovado para este uso na Europa e no Canadá em 2008, com base em 2 grandes ensaios (o estudo RE-MODEL em pacientes que se submeteram à artroplastia total do joelho e o estudo RE-NOVATE, de artroplastias totais do quadril), que evidenciaram que o dabigatran comparou-se à enoxaparina, na dose de 40 mg uma vez ao dia, na prevenção do tromboembolismo venoso.

Contudo, um estudo semelhante conduzido na América do Norte, sobre artroplastia do joelho (RE-MOBILIZE) utilizou uma dose mais alta de enoxaparina (30 mg duas vezes ao dia) e evidenciou uma inferioridade do dabigatran, portanto a empresa não solicitou a aprovação do medicamento nos Estados Unidos, explicou o Dr. Schulman. Um novo ensaio norte-americano em pacientes que sofreram artroplastia do quadril (RE-NOVATE 2) está em andamento, e utilizando a enoxaparina na dose de 40 mg, disse ele.

A segunda indicação potencial do dabigatran é na fibrilação atrial, e resultados altamente positivos nesta população foram reportados recentemente no estudo RE-LY. Um estudo de acompanhamento de segurança a longo prazo nesses pacientes está atualmente em andamento (RELY-ABLE). A empresa afirmou que planeja solicitar um registro para esta indicação em 2010.

Todos esses estudos foram financiados pelo fabricante, Boehringer Ingelheim.

Detalhes do estudo RECOVER

O estudo RECOVER foi conduzido em 2.539 pacientes com tromboembolismo venoso agudo sintomático, randomizados a 6 meses de tratamento com dabigatran, 150 mg duas vezes ao dia, ou varfarina uma vez ao dia, administrada em doses ajustadas para uma razão normalizada internacional (INR) de 2 ou 3.

Todos os pacientes receberam o tratamento inicial por 6 dias com um anticoagulante parenteral (heparina intravenosa ou um derivado subcutâneo de heparina de baixo peso molecular), para permitir que a dose de warfarina fosse ajustada para atingir um INR de 2 ou 3.

A análise final foi conduzida em 1.274 pacientes que receberam o dabigatran e em 1.265 que receberam a warfarina.

O critério de validação primário foi o tromboembolismo venoso recorrente ou a embolia pulmonar fatal, que foi confirmada em 2,4% dos pacientes que receberam o dabigatran e em 2,1% dos pacientes que receberam a varfarina. Houve uma morte em cada grupo de tratamento. O hazard ratio foi de 1,1 (intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,65 – 1,84).

Hemorragia grave foi observada em 1,6% dos pacientes que receberam dabigatran e em 1,9% dos pacientes que receberam varfarina, o que não foi significativamente diferente, disse ele.

Contudo, quando a hemorragia grave foi combinada a eventos hemorrágicos clinicamente relevantes, porém não graves, houve uma diferença significativa, com tais eventos sendo confirmados em 5,6% dos pacientes que receberam dabigatran e em 8,8% dos pacientes que receberam varfarina. O hazard ratio foi de 0,63 (IC de 95%, 0,47 – 0,84; P = ,002).

A diferença também foi significativa para qualquer evento hemorrágico, observado em 16,1% dos pacientes que receberam dabigatran e em 21,9% daqueles que receberam warfarina. O hazard ratio para isso foi de 0,71 (IC de 95%, 0,59 – 0,85; P < ,001), o que representa uma redução de 29% no risco, e isso foi altamente significativo, observou o Dr. Schulman.

São essas diferenças significativas nos eventos hemorrágicos que levaram o Dr. Schulman e os 2 comentadores, os Drs. Chasis e Schawartz, a sugerirem que o dabigatran pode ser mais seguro que a warfarina.

O Dr. Schulman observou que não houve sinal no estudo RECOVER de qualquer infarto do miocárdio (o que foi observado no estudo RE-LY em pacientes com fibrilação atrial) ou de elevações das enzimas hepáticas (um problema que ocasionou a retirada de um anticoagulante oral anterior, o ximelagatran).

O único efeito adverso reportado em um número ligeiramente maior de pacientes que receberam o dabigatran, em comparação àqueles que receberam a varfarina, foi dispepsia, complementou ele.

“Nosso ensaio fornece dados que apóiam o dabigatran como tratamento oral em dose fixa para a trombose venosa profunda e para a embolia pulmonar”, escrevem o Dr. Schulman e colaboradores em seu artigo.

“Para os pacientes e profissionais de saúde, o dabigatran é um medicamento muito mais conveniente do que a varfarina, pois não apresenta interações conhecidas com alimentos e interage minimamente com outros medicamentos e, desta forma, não exige testes de coagulação de rotina”.

O estudo RECOVER foi financiado pela Boehringer Ingelheim, a fabricante do dabigatran. O Dr. Schulman alega ter recebido finaciamento da GlaxoSmithKline, Bayer, Boehringer Ingelheim e Sanofi-Aventis. Vários de seus co-autores também alegam relações financeiras, conforme detalhado no artigo. O Dr. Buller alega ter recebido financiamento da Bayer. Os Drs. Chasis e Schwartz não declararam quaisquer relações financeiras relevantes.

American Society of Hematology (ASH) 51st Annual Meeting: Abstract 1. Presented December 6, 2009. N Engl J Med. Published online December 6, 2009.

Informações sobre a autora: Zosia Chustecka é editora de notícias da Medscape Hematology-Oncology e anteriormente foi editora de notícias da jointandbone.org, um website adquirido pela WebMD. Jornalista médica veterana em Londres, Reino Unido, ela ganhou um prêmio da British Medical Journalists Association e é graduada em farmacologia. Escreveu para uma ampla variedade de publicações destinadas a profissionais médicos e da área de saúde.

Infecções em Indivíduos com Defesas Comprometidas

Tanto as barreiras físicas quanto o sistema imunológico defendem o corpo contra organismos que causam infecções. As barreiras físicas são a pele, as lágrimas, o cerume, o muco (p.ex., do nariz) e o ácido gástrico. Além disso, o fluxo normal da urina elimina microrganismos que ascendem pelo trato urinário.

O sistema imunológico, o qual é complexo e sofisticado, é composto, entre outros elementos, pelos leucócitos e anticorpos que identificam e eliminam os microrganismos. Uma ampla variedade de doenças, drogas e outros tratamentos podem causar uma alteração das defesas naturais do corpo. Isto pode acarretar infecções, possivelmente causadas por microrganismos que normalmente vivem sobre o corpo ou no seu interior sem causar qualquer dano.

Fatores de Risco

Os indivíduos com queimaduras extensas apresentam um maior risco de infecção porque a pele lesada expõe o corpo à invasão por microrganismos nocivos. De modo similar, os indivíduos indivíduos submetidos à procedimentos que reduzem suas defesas físicas apresentam um maior risco de infecção. Esses procedimentos incluem a passagem de uma sonda no trato urinário ou de um cateter em um vaso sangüíneo ou a inserção de um tubo nos pulmões.

Muitas drogas podem suprimir o sistema imunológico, incluindo os medicamentos anti-neoplásicos (quimioterapia), as drogas utilizadas para impedir a rejeição de um órgão após um transplante (p.ex., azatioprina, metotrexato ou ciclosporina) e os corticosteróides (p.ex., prednisona). Os indivíduos com AIDS apresentam uma diminuição acentuada de sua capacidade de combater determinados tipos de infecção, sobretudo nos estágios finais da doença.

Eles apresentam um grande risco de infecções oportunistas, isto é, infecções causadas por microrganismos que geralmente não infectam os indivíduos com um sistema imunológico normal. Eles também tornam-se gravemente doentes em decorrência de infecções comuns (p.ex., herpes). As infecções são mais prováveis e, geralmente, mais graves nos indivíduos idosos que nos adultos jovens, provavelmente pelo fato do envelhecimento reduzir a eficácia do sistema imunológico.

Muitas doenças crônicas (prolongadas) comuns aos idosos (p.ex., doença pulmonar obstrutiva crônica, câncer e diabetes) também aumentam o risco de infecção. Além disso, é mais provável que os idosos encontrem-se em um hospital ou em um asilo, onde o risco de contrair uma infecção grave é maior. Nos hospitais, o uso disseminado de antibióticos permite o crescimento de microrganismos resistentes a essas drogas e, freqüentemente, as infecções por eles provocadas são mais graves e mais difíceis de serem tratadas que as infecções adquiridas no domicílio.

Os antibióticos utilizados para erradicar microrganismos patogênicos (causadores de doenças) na verdade aumentam o risco do indivíduo de desenvolver uma infecção. Algumas vezes, os antibióticos matam não apenas as bactérias nocivas mas também as inofensivas que vivem normalmente na pele, ou as bactérias úteis que vivem no intestino. Quando isto ocorre, os fungos ou as bactérias resistentes aos antibióticos podem multiplicar- se e causar uma segunda infecção, denominada superinfecção.

As superinfecções podem ocorrer mais freqüentemente em crianças muito jovens, em indivíduos muito idosos e em indivíduos com doenças crônicas ou incapacitantes. Elas também podem ocorrer em indivíduos que vêm fazendo uso de vários antibióticos ou de antibióticos que matam uma grande variedade de microrganismos (antibióticos de amplo espectro).

Prevenção e Tratamento

Um número de medidas podem ser tomadas para a proteção dos indivíduos que apresentam um maior risco de infecção. A lavagem das mãos é o método mais eficaz para evitar a transmissão de uma infecção de um indivíduo a outro. Um indivíduo suscetível pode ser isolado em um quarto particular do hospital e mantendo-se a porta do mesmo fechada.

Para reduzir ainda mais o risco de infecção, pode-se solicitar aos visitantes que utilizem aventais e máscaras limpas e que lavem as mãos e coloquem luvas antes de entrar no quarto do paciente. Apesar dos antibióticos poderem aumentar o risco de infecção através da eliminação de algumas bactérias e permitir que outras cresçam mais rapidamente, eles podem reduzir muito o risco de infecção quando utilizados de modo adequado.

Isto é denominado antibioticoterapia profilática. Os antibióticos são administrados profila-ticamente antes da realização de muitos tipos de cirurgia, sobretudo de cirurgias abdominais e de transplantes de órgãos. A vacinação também pode evitar infecções. Os indivíduos que apresentam maior risco de contrair infecções, especialmente os idosos e os com AIDS, devem receber todas as vacinações necessárias para reduzir este risco.

Na imunização ativa, uma vacina é injetada ou administrada pela via oral, fazendo com que o organismo produza anticorpos (proteínas criadas explicitamente para eliminar microrganismos específicos que causam doenças).

As vacinas são aplicadas para prevenir ou para reduzir a gravidade de doenças como a gripe, as infecções pneumocócicas, a varicela (catapora), o herpes zoster, a hepatite A, a hepatite B, o sarampo e a rubéola. Na imunização passiva, são injetados anticorpos que conferem uma imunidade imediata, mas temporária.

A imunização passiva é particularmente útil quando o sistema imunológico é incapaz de produzir uma quantidade suficiente de anticorpos para proteger o indivíduo infectado ou quando é necessária uma proteção imediata (p.ex., após a exposição ao vírus da hepatite). Como as superinfecções e as infecções oportunistas são freqüentemente resistentes à maioria dos antibióticos, seu tratamento pode ser muito difícil. Pode ser necessário um tratamento prolongado. São coletadas amostras do sangue ou de outros tecidos ou líquidos corpóreos do indivíduo infectado e, em seguida, o material é enviado ao laboratório para análise.

A identificação do microrganismo infeccioso ajuda o médico a determinar quais são as drogas mais eficazes. Até a indentificação do antibiótico mais adequado, o médico inicia a antibioticoterapia utilizando o medicamento que supostamente é o mais adequado. Contra as infecções graves, o médico comumente opta pela utilização de combinações de antibióticos. Em raros casos, pode ser realizada a transfusão de leucócitos em um indivíduo que apresenta uma contagem leucocitária muito baixa.

O Que Suprime o Sistema Imune? Qualquer uma das condições ou terapias a seguir pode suprimir o sistema imune, tornando mais provável a ocorrência de uma infecção: • Alterações dos leucócitos, particularmente dos neutrófilos ou dos linfócitos T ou B • Produção anormal de anticorpos • Cânceres (p.ex., leucemia, doença de Hodgkin, mieloma) • AIDS (infecção pelo vírus da imunodeficiência humana) • Produção insuficiente de células sangüineas (anemia aplástica) • Diabetes • Produção excessiva de corticosteróides (doença de Cushing) • Quimioterapia (drogas antineoplásicas) • Radioterapia (para o câncer) • Uso de drogas imunossupressoras (contra doenças auto-imunes) • Corticosteróides (para o tratamento da asma, de alergias e de doenças autoimunes)

Infecções Específicas

Os indivíduos que apresentam um comprometimento da defesa apresentam risco de várias infecções, incluindo, entre outras, a nocardiose, a aspergilose, a mucormicose e a infecção pelo citomegalovírus.

Nocardiose

A nocardiose é uma infecção causada pela bactéria Nocardia asteroides que em geral começa nos pulmões e pode disseminar-se para a pele e para o cérebro. Normalmente, a Nocardia asteroides vive na matéria em decomposição do solo. As bactérias são transportadas pelo ar contaminado de poeira de terra e são inaladas até o interior dos pulmões.

Em raros casos, as bactérias invadem o organismo através da deglutição ou passando através da pele. Os indivíduos com doenças crônicas e aqueles que utilizam drogas imunossupressoras apresentam um maior risco de adquirir a nocardiose. Aproximadamente 50% dos indivíduos com nocardiose, geralmente idosos, não apresentam uma doença pré-existente. Atualmente, a nocardiose é uma complicação incomum da AIDS.

Sintomas

A nocardiose freqüentemente começa como uma infecção pulmonar (p.ex., pneumonia). A nocardiose pode disseminar-se através da corrente sangüínea, provocando a formação de abcessos (coleções purulentas) em muitas áreas do corpo, inclusive no cérebro e, menos freqüentemente, nos rins. Em aproximadamente um terço dos casos, ocorre a formação de abcessos cutâneos ou subcutâneos.

Na pneumonia causada pela Nocardia, os sintomas mais comuns são a tosse, fraqueza generalizada, calafrios, dor torácica, dificuldade respiratória, febre, perda de apetite e perda de peso. Pode ocorrer um acúmulo de líquido no espaço pleural (o espaço entre as membranas que revestem os pulmões). Esses sintomas são semelhantes aos da tuberculose ou de outros tipos de pneumonia bacteriana. Aproximadamente um terço dos indivíduos com nocardiose apresenta abcessos cerebrais, com cefaléia intensa e alterações da sensibilidade ou fraqueza. A parte do corpo que torna-se fraca depende da localização do abcesso cerebral.

Diagnóstico e Tratamento

O diagnóstico de nocardiose baseia-se na identificação de Nocardia asteroides em amostras de líquido corporal ou de tecido coletado da pessoa infectada. Com ou sem tratamento, a nocardiose pode ser fatal. O prognóstico é melhor se a infecção estiver situada somente nos pulmões, em vez de ter-se disseminado para outras partes do corpo, por exemplo para o cérebro. O prognóstico é pior para pacientes que estejam recebendo terapia imunossupressora. A penicilina é eficaz em apenas cerca de 40% dos casos. A sulfadiazina pode ser eficaz, mas precisa ser tomada por vários meses. Para algumas pessoas, apenas a amicacina produz resultado.

Aspergilose

A aspergilose, causada pelo fungo Aspergillus, é uma infecção que afeta principalmente os pulmões. O fungo Aspergillus é comumente encontrado em adubos, em torno da casa, sobre os alimentos e sobre o corpo. Alguns indivíduos apresentam uma reação alérgica ao Aspergillus presente na superfície do corpo, apesar dele não ter invadido os tecidos para causar uma infecção.

A aspergilose ocorre quando os fungos Asper-gillus localizados sobre a superfície corpórea invadem os tecidos mais profundos (p.ex., canais auditivos ou pulmões), principalmente em indivíduos com tuberculose ou bronquite. Um aspergiloma (bola de fungo) pode formar-se nos pulmões. Ela é composta por uma massa enovelada de fibras do fungo, fibrina (fibras que coagulam o sangue) e leucócitos.

Gradualmente, o aspergiloma cresce e, durante este processo, ele destrói o tecido pulmonar. Nos indivíduos com redução das defesas orgânicas (p.ex., aqueles submetidos a um transplante de coração ou de fígado), a aspergilose pode disseminar-se através da corrente sangüínea, atingindo o cérebro e os rins. Trata-se de uma infecção observada em indivíduos com AIDS, mas é incomum.

Sintomas

A aspergilose do canal auditivo causa prurido e, ocasionalmente, dor. O líquido que é drenado do ouvido durante a noite pode manchar o travesseiro. O aspergiloma pulmonar pode ser assintomático, sendo apenas detectado em uma radiografia torácica. Contudo, ele pode produzir episódios repetidos de tosse com expectoração de sangue e, raramente, uma hemorragia grave e fatal. A infecção dos tecidos mais profundos torna o indivíduo extremamente doente. Os sintomas incluem a febre, calafrios, choque, delírio e a formação de coágulos sangüíneos. O indivíduo pode apresentar insuficiência renal, insuficiência hepática (causando icterícia) e dificuldade respiratória. A morte pode ocorrer rapidamente.

Diagnóstico e Tratamento

Os sintomas fornecem isoladamente fortes indícios para o estabelecimento do diagnóstico. Quando possível, uma amostra do material infectado é coletada e enviada ao laboratório para exame. Podem ser necessários alguns dias para que o fungo cresça o suficiente para ser identificado, mas o tratamento deve ter inicio imediato, pois a doença pode levar à morte rapidamente.

O acetato de alumínio (solução de Burow) é utilizado para lavar o canal auditivo infectado. O aspergiloma pulmonar em geral é removido cirurgicamente. Um medicamento antifúngico (p.ex., anfotericina B) é geralmente administrado sob a forma de infusão intravenosa. O cetoconazol e o itraconazol são medicamentos alternativos que são administrados pela via oral para o tratamento de um infecção de tecidos profundos. Entretanto, algumas cepas de Aspergillus são resistentes a essas drogas.

Mucormicose

A mucormicose (ficomicose) é uma infecção causada por um fungo que pertence a um grande grupo de microrganismos denominados Mucorales. A mucormicose subcutânea (localizada sob a pele) é uma forma de infecção que ocorre no sudeste asiático e na África. Normalmente, obtémse cura sem necessidade de tratamento.

No entanto, ela pode causar a formação de grotescas tumefações subcutâneas no pescoço e no tórax. Nos Estados Unidos, ocorre a mucormicose rinocerebral (mucormicose do nariz e do cérebro), a qual é uma infecção grave e geralmente fatal. Esta forma de mucormicose costuma afetar os indivíduos que apresentam uma redução das defesas orgânicas devido a uma doença (p.ex., diabetes não controlado).

Os sintomas incluem a dor, a febre e a celulite orbital (infecção da órbita), na qual ocorre uma inflamação do olho afetado (proptose). O nariz drena uma secreção purulenta. Pode ocorrer destruição do septo nasal (estrutura localizada entre as narinas), do palato (céu da boca), dos ossos da face que circundam a órbita ou dos seios da face. A infecção cerebral pode causar convulsões, uma incapacidade de falar adequadamente e paralisia parcial.

Diagnóstico e Tratamento

Como os sintomas da mucormicose podem ser semelhantes aos de outras infecções, o médico pode não ser capaz de diagnosticá-la imediatamente. A coleta de amostras de tecidos infectados para a realização de cultura pode não ser útil, pois é difícil fazer com que o fungo cresça em laboratório.

O médico pode estabelecer o diagnóstico observando os sintomas do paciente e sua condição, incluindo um estado imunológico deficiente ou um diabetes não controlado.

O indivíduo com mucormicose geralmente é tratado com a anfotericina B, a qual é administrada pela via intravenosa ou injetada diretamente no líquido cefalorraquidiano. O tecido infectado pode ser removido cirurgicamente. Quando o indivíduo também é diabético, a concentração sérica de açúcar (glicose) deve ser reduzida até atingir a faixa normal.

Infecção Causada por Citomegalovírus

A infecção causada por citomegalovírus é uma infecção viral que pode ser adquirida antes do nascimento ou em qualquer momento após o nascimento. O citomegalovírus encontra-se em todas as partes. Os indivíduos com infecção ativa podem eliminar o vírus na urina ou na saliva durante. meses. O vírus também é excretado no muco cervical, no sêmen, nas fezes e no leite materno. As crianças que freqüentam creches ou escolas em período integral freqüentemente disseminam o vírus umas às outras.

O vírus é comumente transmitido por homossexuais que não praticam o sexo seguro. A infecção causada pelo citomegalovírus pode ocorrer em indivíduos que recebem sangue infectado ou um transplante de um órgão infectado (p.ex., rim). Quando o citomegalovírus invade o organismo, ele pode ou não causar uma doença ativa. Uma vez no interior do organismo, o vírus pode permanecer inativo durante anos, mas pode tornar- se ativo e causar doença a qualquer momento.

Entre 60 e 90% dos adultos tiveram uma infecção por citomegalovírus em alguma época, embora eles normalmente não tenham apresentado sintomas. A infecção grave costuma ocorrer apenas nos indivíduos com comprometimento do sistema imunológico (p.ex., aqueles submetidos a um transplante de medula óssea e aqueles com AIDS).

Sintomas

A infecção causada pelo citomegalovírus antes do nascimento pode acarretar aborto, concepto natimorto ou morte do neonato. A morte é causada por uma hemorragia, uma anemia ou uma extensa lesão hepática ou cerebral. A grande maioria daqueles que adquirem a infecção após o nascimento e portam o vírus é assintomática.

No entanto, um indivíduo saudável que é infectado pode sentir-se doente e apresentar febre. Quando um indivíduo recebe uma transfusão de sangue contendo o citomegalovírus, os sintomas podem ocorrer 2 a 4 semanas mais tarde. Os sintomas incluem uma febre que dura 2 a 3 semanas e, algumas vezes, uma hepatite (inflamação do fígado), possivelmente com icterícia.

Pode ocorrer um aumento no número de linfócitos, um tipo de leucócito. Ocasionalmente, ocorre uma erupção cutânea. Um indivíduo com comprometimento do sistema imunológico e infectado pelo citomegalovírus citomegalovírus apresenta uma tendência particular a uma infecção grave. Pode tornar-se gravemente doente e morrer. Nos indivíduos com AIDS, o citomegalovírus freqüentemente infecta a retina, causando a cegueira. Também pode ocorrer encefalite (infecção do cérebro) ou úlceras no intestino ou no esôfago.

Os indivíduos submetidos a um transplante de um órgão infectado pelo citomegalovírus apresentam um alto risco de morte, pois drogas imunos-supressoras são administradas como parte do processo do transplante.

Diagnóstico e Tratamento

A infecção causada pelo citomegalovírus pode evoluir gradualmente, não sendo prontamente diagnosticada. Os indícios que ajudam no estabelecimento do diagnóstico são os sintomas e o comprometimento do sistema imunológico apresentados pelo indivíduo. Quando existe uma suspeita de infecção pelo citomegalovírus, são realizados exames para se detectar a presença do vírus na urina e em outros líquidos ou tecidos do organismo.

Como o vírus pode ser eliminado durante meses ou anos após o desaparecimento da infecção, a descoberta do citomegalovírus não prova que o vírus esteja causando uma infecção ativa. Um aumento dos níveis de anticorpos contra o vírus, mensurados através de exames de sangue, de amostras coletadas com um intervalo de vários dias, é um forte indício de que o vírus está causando a infecção.

Em um indivíduo com uma infecção ocular, na parte posterior do globo ocular ou na retina (retinite), o médico pode observar alterações com o auxílio de um oftalmoscópio (instrumento que permite a visualização das estruturas internas do olho). Nos neonatos, o diagnóstico geralmente é estabelecido através da cultura da urina realizada durante as primeiras 3 semanas de vida.

Normalmente, a infecção leve causada pelo citomegalovírus não é tratada e desaparece espontaneamente. Quando a infecção coloca a vida ou a visão do paciente em risco, o médico pode prescrever uma droga antiviral, o ganciclovir, ou o foscarnet. No entanto, essas drogas, além de causarem efeitos colaterais graves, podem não curar a infecção. Porém, o tratamento atual freqüentemente retarda a evolução da doença.

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