INTRODUÇÃO
O corpo humano é um sistema complexo formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente entrarão em reacções com os fármacos ingeridos. Também é natural supor-se que, no caso de introdução, com fins terapêuticos ou não, de mais de uma substância, possam elas actuar entre si. Na prática clínica, se muitas dessas interacções têm importância relativa com pequeno potencial lesivo para os pacientes, outras são potencialmente graves, podendo levar inclusive à morte. Há também o reverso da moeda, ou seja, interacções medicamentosas que podem ser também exploradas a fim de obter-se uma acção terapêutica mais eficaz.
Interacções entre dois ou mais medicamentos:
Não obstante as tentativas, de longa data, da OMS, de reduzir as associações medicamentosas e instituir o uso de monofármacos, a prescrição concomitante de vários medicamentos a um mesmo paciente continua sendo uma prática médica comum e, muitas vezes, necessária. A modificação dos efeitos farmacológicos por interacção entre fármacos pode ser no sentido de aumentar ou diminuir a eficácia terapêutica, da mesma maneira pode acentuar ou atenuar os efeitos indesejáveis. Podem aparecer também efeitos totalmente novos, diferentes dos observados com quaisquer das drogas utilizadas isoladamente ou pode não ocorrer nenhuma modificação no efeito final, apesar da cinética e do metabolismo de uma ou ambas as drogas terem sido alterados. A incidência de interacções medicamentosas oscila entre 3-5%, para pacientes em uso de várias medicações, aumentando para 20% ou ainda mais, em doentes usando 10 a 20 drogas. Como o paciente internado recebe, em média, 6-8 drogas, vê-se aí a importância do problema. A administração simultânea de vários medicamentos a um mesmo paciente requer muita cautela, particularmente em se tratando de drogas de pequena margem de segurança.
Interacções entre medicamentos e outras substâncias:
As acções dos medicamentos podem ser influenciadas negativa ou positivamente por outras substâncias como:
- Alimentos
- Drogas (álcool, cigarro, maconha, cocaína)
- Solventes
- Poluentes
Por exemplo a ingestão de alimentos pode afectar a absorção gastrintestinal de muitos medicamentos, assim como algumas substâncias presentes no alimento podem interagir com determinados fármacos. O álcool pode influenciar o metabolismo dos medicamentos assim como potencializar a acção de outros depressores do Sistema Nervoso.
Interacções entre medicamentos factores ligados ao paciente:
Estados patológicos de pacientes como diabetes, hiper ou hipotireoidismo, alcoólatras e diversas ordens gastrintestinais podem responder a determinados medicamentos de maneira diversa dos pacientes sem estas afecções.
- Função Renal: se estiver alterada vai modificar a excreção.
- Função Hepática: pode alterar o metabolismo das drogas.
- Níveis Séricos de Proteínas: vai influenciar a distribuição dos medicamentos no organismo.
- Idade: a dosagem dos fármacos devem ser ajustada para crianças e idosos
- Constituição Genética: diferenças genéticas e/ou alteração de algum
enzima poderá interagir com a acção dos medicamentos.
CONCEITOS
Os termos estão definidos de acordo com o seu uso neste curso:
Tempo de meia vida plasmática – Tempo que a concentração da substância leva para atingir a metade do seu valor.
Droga – Qualquer substância que interaja com o organismo produzindo algum efeito.
Medicamento – É uma droga utilizada com fins terapêuticos ou de diagnóstico.
Muitas substâncias podem ser consideradas medicamentos ou não, depende da finalidade com que foi usado.
Por exemplo:
O clorofórmio ou o éter se forem usados para anestesia, eles são considerados medicamentos, se forem usados para cheirar e obter alterações no SNC são considerados drogas.
A vitamina C se for obtida por meio dos alimentos é considerada um nutriente, mas se for administrada na forma pura para correcção de estados carenciais ou como estimulante das defesas orgânicas é definida como um medicamento
Farmacocinética- É o que o organismo faz com droga. Compreende a absorção, distribuição, metabolismo e a excreção da droga.
Farmacodinâmica – É o que a droga faz com o organismo, ou seja, está relacionado com o mecanismo de acção e os efeitos provocados pela droga.
Para ilustrar, pegaremos como exemplo um paciente que toma um comprimido de diclofenac (Cataflam).
- Cinética:
Ele é desintegrado pelo estômago, absorvido pelo intestino vai para a corrente sanguínea onde é transportado até o local da inflamação.
- Dinâmica:
Lá o diclofenac atua inibindo a actividade da ciclooxigenase e consequentemente diminui a produção de prostaglandinas as quais são vasodilatadores potentes, aumentam a permeabilidade vascular e causam as reacções inflamatórias, ou seja, diminuindo a produção de prostaglandinas diminui a inflamação.
- Cinética:
Depois de exercer sua função o diclofenac é metabolizado pelo fígado e depois eliminado pelos rins.
| Farmacodinâmica | Farmacocinética |
Veremos mais adiante que a maioria das interacções se dá a níveis farmacocinéticos ou farmacodinâmicos.
Efeitos adversos ou colaterais – Efeitos provocados pelo medicamento diferente do efeito principal. Ás vezes o efeito tóxico não é devido ao efeito colateral e sim ao efeito principal como por exemplo casos de hemorragias devido ao uso de anticoagulante e casos de coma hipoglicémico com a insulina. Muitas pessoas imaginam que o efeito colateral é o efeito maléfico do medicamento porém nem sempre isto é verdadeiro. O efeito adverso é devido ao fato da falta de especificidade do medicamento uma vez que a maioria das drogas são selectivas porém não totalmente específicas. Para explicar isso nós podemos fazer uma analogia, imaginamos que você precise consertar uma torneira na cozinha de sua casa e para isso você precise fechar o registro de água. Se o registro for exclusivo para a torneira não terá problema, porém o registro pode ser para a casa toda então toda a residência ficará sem água, e mais o registro pode ser para todo o prédio ou quarteirão e então todos os seus vizinhos ficarão sem água. Com os medicamentos ocorre algo semelhante .Se o medicamento for específico ele actuará somente no local apropriado, porém como é difícil um registro de água para cada torneira é difícil também um medicamento actuar somente onde é objectivado, provocando efeitos adversos.
Muitas interacções podem ocorrer no sentido de aumentar ou diminuir os efeitos colaterais dos medicamentos, portanto é interessante termos uma visão bem clara do que são efeitos colaterais. Por exemplo se ainda considerarmos aquele nosso paciente que tomou o CATAFLAM e está com a síntese de prostaglandina diminuída ele poderá sentir como efeito adverso dores de estômago, uma vez que as prostaglandinas atuam também inibindo a secreção gástrica e aumentam a resistência da mucosa do estômago.
Portanto é interessante neste caso associar um inibidor de secreção ácida como a ranitidina (Anti-histamínico H2). Convém observar que os anti-inflamatórios não esteróides podem provocar irritação gástrica mesmo se forem administrados por via intra muscular. Outra associação interessante é o uso de anticolinérgicos como o biperideno para atenuar os efeitos colaterais dos neurolépticos. Muitas vezes pode ocorrer que o efeito colateral passa a ser o efeito principal. Como o caso do SILDENAFIL (VIAGRA ) que foi desenvolvido e estava sendo testado como uma nova droga para dilatar as coronárias. E durante os testes vários voluntários do sexo masculino notaram que, quando estimulados sexualmente apresentavam uma erecção mais duradoura que o normal.
A PFIZER então resolveu mudar o rumo da pesquisa e estudar a eficácia da droga no combate a impotência. Podemos citar também o MISOPROSTOL (CITOTEC) que é um análogo multiéster sintético da prostaglandina E1. Trata-se de um potente inibidor da secreção ácida e protector gástrico, e foi concebido para tratamento de úlceras, porém no nosso meio ele é utilizado em hospitais para expulsão do conteúdo uterino na mulher com aborto retido, ou usado ilicitamente em casos de aborto indevido.
A talidomida que foi utilizada como sedativo em 1961 e trouxe graves consequências para gravidez devido a mal formação nas extremidades do feto (braços e pernas), hoje ela é utilizada no tratamento da hanseníase .
Biodisponibilidade: É a fracção da droga não alterada que atinge seu local de acção após a administração por qualquer via. Um fármaco, por exemplo, que é absorvido pelo estômago e pelo intestino precisa em primeiro lugar atravessar o fígado antes de atingir a circulação sistémica. Se esse fármaco for metabolizado no fígado ou eliminado na bile, parte da forma activa será inactivada antes que possa atingir a circulação geral e ser distribuída para seus locais de ação.
Os pulmões funcionam como local de depuração de várias drogas e podem diminuir a biodisponibilidade destes pelo efeito de primeira passagem, mesmo quando esses medicamentos são administrados por vias parenterais como SC, IM, e IV excepto as vias intra-arteriais. No caso representado pela figura, a biodisponibilidade do fármaco administrado por via oral é de 0,6, ou seja, de cada 100mg tomados apenas 60mg estarão disponíveis para exercer seu efeito no local de acção. Como veremos adiante muitas interacções ocorrem no sentido de aumentar ou diminuir a biodisponibilidade farmacêutica.
TRANSPORTE DE FÁRMACOS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS
A absorção, a distribuição, a biotransformação e a eliminação de uma substância envolvem a sua passagem através das membranas celulares. Por conseguinte, é essencial conhecer os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam esta transferência. A capacidade da droga em atravessar as paredes capilares, membranas celulares e outras barreiras, para circular livremente, depende em grande parte do tamanho e forma moleculares e da sua solubilidade em meios aquosos e lipídicos.
Tamanho Molecular :
A maioria das drogas, com exclusão dos peptídeos, tem peso molecular da ordem de 300. O gás anestésico óxido nitroso e o etanol estão entre os mais leves, com PM de 44 e 46, respectivamente. O relaxante muscular tubocurarina (curare) é excepcionalmente pesado, com PM de aproximadamente 700. A insulina, proteína pequena, tem um PM de 6000.
Solubilidade Das Drogas:
Em relação as drogas, sua solubilidade relativa nos lipídios e na água deve ser salientada. Isto é muito importante, porque quando a molécula da droga chega a membrana celular, essa solubilidade relativa, determina se ela é mais propensa a ficar na fase aquosa ou a difundir-se na fase gordurosa da membrana celular.
Partição óleo/água = C óleo / C água
Dependência do pH e da carga de protões na absorção da Droga:
A carga eléctrica na molécula da droga é muito importante na determinação da velocidade de sua absorção através das membranas celulares e das barreiras tecidulares.
Em relação a carga final de electrões da molécula da droga, quase todas as drogas se enquadram em uma das três seguintes categorias:
- drogas sem carga
- ácidos orgânicos (carga negativa)
- aminas orgânicas (terciárias e quaternárias)
Consideramos o caso de um tipo de amina terciária de droga. Esse tipo de componente pode existir sob duas formas com ou sem protões incorporado. Exemplo da importância do papel do pH foi demonstrado aplicando doses grandes de estricnina (uma amina terciária) no estômago de gatos, se o pH fosse mantido em torno de 2 nada aconteceria, porém se aumentasse o pH para 8, as moléculas de estricnina perderiam seus protões , se tornariam neutras, se difundiriam pelo estômago e matariam o gato. Em geral, no caso de um ácido orgânico, aplica-se o mesmo princípio. As moléculas de ácido orgânico podem existir sob duas formas:
Se o Pka = pH ocorrem 50% de ionização:
Para drogas ácidas quanto menor o Pka e maior o pH mais moléculas estão ionizadas.
Para drogas básicas quanto maior o Pka e menor o pH mais moléculas estão ionizadas.
Considerações:
Além do mais a grande área epitelial do intestino, cerca de 300m2, é muito maior que a superfície da mucosa gástrica. e isto compensa a tendência em diminuir a absorção de ácidos orgânicos. Portanto é válido dizer que todas as drogas são absorvidas em sua maior parte pelos intestinos, principalmente as aminas terciárias. A maioria das drogas tem seu Pka em torno de 2,5 a 11.
Os mecanismos de transporte:
Os seguintes mecanismos de transporte através de membranas são relevantes para o transporte das drogas.
Depende em grande parte, do tamanho molecular da droga. Isto se deve ao fato de canais aquosos da membrana celular ter aproximadamente 8 Å e restringirem a passagem de qualquer molécula maior do que as que possuem peso molecular de 150.
Esses canais da membrana celular consistem em vias através das proteínas. Não é o principal mecanismo de transporte de drogas.
Difusão passiva das drogas lipossolúveis:
Principal mecanismo de transporte dos fármacos. A velocidade de difusão dependem dos seguintes factores:
- Concentração da droga
- Coeficiente de partição óleo/água
- Concentração de protões (pH)
- Área para difusão da droga
Outros mecanismos menos envolvidos com as drogas exógenas.
Transporte Ativo: Ocorre entre membranas neuronais, células tubulares renais e hepatócitos. As características do transporte activo:
- Selectividade Inibição competitiva
- Demanda de energia
- Saturabilidade
- Movimento contra um gradiente electroquímico São importantes em interacções de fármacos que estão sujeitas a transporte activo.
Pinocitose e Fagocitose:
Pode ocorrer para alguns medicamentos, principalmente se forem de alto peso molecular.
Difusão Facilitada:
Transporte mediado por transportadores, no qual não existe demanda de energia e o movimento da substância é a favor do gradiente electroquímico. É um processo passivo e pode haver competição. A difusão facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa velocidade de difusão simples pelas membranas.
Passagem através de lacunas intercelulares:
Nos capilares o fluxo maciço através dos poros intercelulares é o principal mecanismo de passagem de fármacos, com excepção do Sistema Nervoso Central. Estas lacunas intercelulares são suficientes grandes para que a difusão através da maioria dos capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo e não pela lipossolubilidade ou pH ( não precisa ocorrer passagem pelas membranas). Isto é um factor importante na filtração pelos glomérulos nos rins e na absorção de drogas administradas por via IM e SC.
INTERAÇÕES FÍSICO-QUÍMICAS
Duas ou mais drogas podem interagir directamente no trato gastrointestinal quando são ingeridos simultaneamente ou quando são misturados em infusão intravenosa, frascos e seringas, especialmente em condições nas quais suas concentrações sejam elevadas. As interacções físico-químicas de medicamentos, cujos efeitos são nocivos são chamadas "incompatibilidade farmacêutica" e devem ser observadas ao preparar os medicamentos. Como exemplo tem-se o aparecimento de coloração diferente, turvação ou precipitação de uma solução, ao se misturar com outra na seringa de injecção.
Incompatibilidade Farmacêutica:
- Os beta-lactâmicos podem ser inativados pelo pH ácido de soros glicosados.
- Alguns antineoplásicos, como a doxorrubicina devem ser protegidos da luz por serem fotossensíveis e devem ser administrados em equipos escuros.
- Um agente conservador pode inativar outro medicamento. Ex. bissulfito para as penicilinas.
- O gluconato de Cálcio e fosfato de Potássio se forem misturados em nutrição parenteral podem precipitar.
- As penicilinas e as cefalosporinas reagem com o grupo amino dos aminoglicosídeos e os inativam, portanto não devem ser misturados.
É importante ressaltar esta interacção uma vez que esses agentes agem sinergicamente contra diversos micróbios e com certa frequência são prescritos simultaneamente para o mesmo paciente.
- As tetraciclinas são agentes quelantes eficientes contra vários catiões com os quais formam complexos pouco solúveis. Assim sendo, a absorção no trato intestinal é prejudicada pelo leite e seus produtos derivados assim como pela administração concomitante de géis de Hidróxido de Al e sais de cálcio, magnésio ou ferro.
Apesar das tetraciclinas poderem produzir distúrbios gastrintestinais (náuseas, vómitos e diarreia) elas são melhores absorvidos em jejum uma vez que além de interagirem com os catiões elas também são instáveis em meio ácido.
- Muitos fármacos não podem ser administrados por via oral porque são inativados pelo pH ácido do estômago ou por enzimas digestivas . Ex.: heparina, insulina, maioria das peniclinas e cefalosporinas, etc.
- A colestiramina e o colestipol que são resinas trocadoras de iões (para eliminação de sais biliares e redução de colesterol) complexam uma série de medicamentos (antidepressivos, neurolépticos, digitálicos, anticoagulantes) diminuindo a absorção.
Geralmente a bula do produto traz informações importantes quanto a incompatibilidade farmacêutica, outra fonte valiosa dessas informações é o próprio fabricante, que tem serviço de atendimento ao consumidor e/ou tabelas com as incompatibilidades de seus produtos.
Via de regra deve-se evitar a mistura de vários medicamentos em um mesma solução, sempre que possível, para assim diminuir a probabilidade de interacções químicas.
Interacções físico-químicas utilizadas com fins terapêuticos:
Esses mecanismos também são importantes para antagonizar os efeitos exacerbados de fármacos administrados em altas doses, assim como para prevenir efeitos tóxicos de agentes não medicamentosos.
- Uma interacção muito utilizada no caso de intoxicações por via oral, é a administração de carvão ativado que absorve outras drogas na sua superfície porosa e assim diminui a absorção.
- A vitamina C aumenta a absorção de ferro no organismo, devido o efeito redutor de ácido ascórbico, ele mantém o ferro no seu estado divalente (Fe++ ou ferroso) e somente neste estado que o ferro é absorvido pelo intestino.
- A protamina, uma substância fortemente básica é utilizada para neutralizar o excesso de heparina (de carácter ácido) através de formação de um complexo inactivo
- EDTA cálcico dissódico é usado como agente quelante primariamente para tratar as intoxicações por chumbo. Após a administração do CaNa2EDTA, o chumbo dos depósitos dos tecidos moles desloca os iões de cálcio e forma o complexo PbNa2EDTA, que é excretado na urina.
FARMACOCINÉTICA DOS MEDICAMENTOS E AS INTERAÇÕES
A absorção local de administração, a distribuição, incluindo os sítios de acção, biotransformação e eliminação determinam o tempo em que a droga começa a agir, sua intensidade e duração. Em geral, a intensidade de acção está mais directamente relacionada à concentração da droga no sítio de acção ou receptor. Enquanto a duração da acção se relaciona a velocidade de biotransformação e eliminação da droga, e consequentemente a sua remoção do local de acção. Portanto, qualquer outra substância que interagir nestes processos vão influenciar no tempo ou na intensidade de acção de um medicamento. As interacções farmacocinéticas são as mais freqüentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa. Ao contrário das interacções farmacodinâmicas que são quase sempre previsíveis, as alterações na farmacocinética de uma droga induzida por outra não costumam ser intuitivamente óbvias.
A redução no grau de absorção ou a aceleração da biotransformação de um fármaco ocasiona redução do seu nível plasmático e tende a prejudicar a eficácia terapêutica. Inversamente, a inibição da transformação de um fármaco resulta quase sempre na exacerbação dos efeitos, inclusive da toxicidade. Essas variações têm grande significado, principalmente para aqueles fármacos de pequena margem de segurança, em que as doses terapêuticas e tóxicas estão bastante próximas. Têm-se, por exemplo, os antibióticos aminoglicosídeos, quinidina, procainamida, fenitoína, digitálicos, entre outros. As doses necessárias desses agentes para promover efeitos terapêuticos óptimos diferem largamente entre os pacientes. Quando uma dose convencional é utilizada, pode ser insuficiente para alguns, enquanto para outros pode ser excessiva, com manifestação de toxicidade. A concentração sérica de fármacos está em equilíbrio dinâmico com os receptores desses fármacos. Portanto, o nível sérico de um fármaco é excelente indicador para os efeitos tóxicos e farmacológicos.
Os parâmetros farmacológicos que representam a absorção, distribuição e eliminação são obtidos do perfil de concentração plasmática do fármaco. Estudos laboratoriais mostram a estreita correlação entre o nível sanguíneo dos fármacos e a intensidade seus efeitos. O efeito de um fármaco geralmente aparece quando a concentração deste no sangue atinge um certo valor. A elevação de nível plasmático efectivo pode causar sérios problemas ao aproximar-se do nível plasmático tóxico. A relação entre o nível plasmático efectivo e o nível plasmático tóxico é denominada índice terapêutico de um fármaco. A monitorização do paciente durante uma terapia prolongada visa essencialmente vigiar e controlar o nível plasmático da droga, mantendo-se sempre acima de seu nível plasmático efectivo e abaixo do nível plasmático tóxico.
Classificação das interacções farmacocinéticas:
| Absorção | - Interacções físico-químicas no trato digestivo
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| Distribuição | - Fluxo Sanguíneo
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| Metabolismo | - Indução Enzimática
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| Excreção | - Filtração Glomerular
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ABSORÇÃO GASTROINTESTINAL
O segmento terminal do intestino grosso, o recto, pode servir como local útil para administração de drogas, particularmente quando a via oral é inadequada. Esta via protege sensivelmente as drogas não apenas de alterações, mas também das reacções de biotransformação que ocorrem no fígado. Entretanto, a absorção por esta via é frequentemente irregular e incompleta. Muitas drogas causam irritação da mucosa rectal. Quanto a absorção, drogas como os vasoconstritores, reduzem grandemente a velocidade de absorção nos locais de injecção subcutânea.
A enzima hialuronidase, em virtude da sua capacidade de degradar mucopolissacarídeos do tecido conjuntivo, aumenta a difusão da droga injectada subcutaneamente e produz absorção mais rápida.
As substâncias de natureza ácida, tipo ácido acetilsalicílico, fenilbutazona e barbitúricos começam sua absorção no estômago, onde o pH é baixo, embora, quantitativamente a maior absorção se verifique no intestino, pela grande extensão da área de superfície da sua parede, além de sua especialidade na absorção de nutrientes.
As substâncias de natureza básica, como os alcalóides e aminas de modo geral (atropina, morfina e imipramina), são absorvidas no intestino, onde o pH é favorável à formação de sua forma não ionizada.
A velocidade e a quantidade depende da velocidade de dissolução do fármaco e de outros factores como:
Motilidade Gastrointestinal:
O intestino, principalmente o delgado, é o segmento do trato digestivo de grande importância na absorção da maioria dos fármacos. Consequentemente, a velocidade de esvaziamento gástrico, constitui-se comumente no estágio limitante que explica muitas das interacções responsáveis pela queda na absorção de fármacos. Vários factores atuam no controle da velocidade de esvaziamento gástrico, desde tensão natural exercida pelos alimentos contra a parede gástrica, até a interferência de outras substâncias, através de receptores específicos situados no intestino. Existem no duodeno receptores sensíveis a ácidos que quando estimulados, retardam o esvaziamento gástrico. Há também no duodeno receptores que respondem a acção de lipídeos e sais de ácidos graxos e outros sensíveis a elevação de osmolidade, cuja estimulação resulta no retardo do esvaziamento gástrico. A alteração do pH gástrico provocado pelos alimentos proteicos ou antiácidos pode exercer influência também na velocidade da passagem do conteúdo gástrico para o intestino, além de alterar o grau de ionização de eletrólitos fracos presentes no estômago. As interacções entre fármacos e antiácidos são complexas e muitas delas ainda imprevisíveis. As alterações na motilidade gastrointestinal afectam a velocidade e/ou o grau de absorção das drogas (isto é, a biodisponibilidade absoluta). É importante salientar que a absorção pode ter a sua velocidade reduzida, embora seja completa, visto que ela ocorre ao longo de todo o trato gastrointestinal.
Alterações na flora bacteriana:
As bactérias intestinais podem desempenhar importante papel na síntese de Vitamina K essencial para a função normal da coagulação. As bactérias da flora intestinal desempenham um papel importante na manutenção do ciclo entero-hepático de alguns medicamentos. Efectuando a desconjugação de metabólitos inativos, os quais são activados e reabsorvidos.
Assim os antibióticos de amplo espectro podem interagir com drogas, modificando ou eliminando a flora intestinal. Fazendo por exemplo com que o efeito do anticoagulante oral, que compete com a vitamina K seja intensificado.
Se uma droga é metabolizada pelos microorganismos gastrointestinais, a antibioticoterapia pode provocar aumento de absorção da droga, como foi demonstrado para alguns pacientes que receberam digoxina.
Alterações da função da mucosa induzidas por drogas:
As drogas com toxicidade gastrointestinal específica (por exemplo, colchicina) podem lesar a mucosa ou bloquear o transporte activo. Teoricamente, esta acção pode resultar em interacções com outros fármacos.
Débito Sanguíneo:
Após haver atravessado o epitélio intestinal, o medicamento passa para a circulação geral. Para as substâncias muito lipossolúveis, a penetração é muito rápida e o equilíbrio entre o sangue e o sítio de absorção rapidamente é atingido. Nestas condições, o débito sanguíneo é o elemento modulador da absorção. Em contrapartida, a velocidade de absorção de substâncias pouco permeáveis pode ser independente do débito sanguíneo.
Uma modificação do fluxo sanguíneo pode ter as seguintes consequências:
- Se diminuir, há diminuição da evacuação do medicamento absorvido e modificação do gradiente de concentração entre a luz intestinal e a serosa diminuindo a absorção.
- Se aumenta, há possível aceleração de absorção das substâncias muito permeáveis.
Assim, entrevemos a influência potencial dos medicamentos vasodilatadores e vasoconstritores.
DISTRIBUIÇÃO
- Água
- Sangue; ligado a proteínas e hemácias
- Gordura corporal
- Tecidos
- Circulação entero-hepática
Água corporal total : Por exemplo o álcool etílico se equilibra com a água corporal, sem se encontrar em qualquer área determinada.
Água extracelular: A membrana celular atua como barreira, mas as paredes capilares são permeáveis a todas as moléculas desde que não sejam muito grandes. Portanto as substâncias que não atravessam a membrana celular se encontram distribuídas no plasma e no líquido intersticial que é o líquido extracelular. Um exemplo é o manitol.
Sangue: As drogas são, em sua maioria, transportadas de seus locais se absorção para seus locais de acção e eliminação através do sangue circulante. Algumas drogas são simplesmente dissolvidas na água sérica, enquanto muitas drogas estão parcialmente associadas a proteínas e hemácias no sangue.
O complexo proteína-droga atua como reservatório circulante da droga, liberando-a a medida que a forma livre é biotransformada ou excretada.
Gordura corporal: O tecido adiposo é capaz de armazenar grandes quantidades de drogas lipossolúveis. A gordura torna-se geralmente um importante local de armazenagem após exposição prolongada a uma droga como insecticidas. Os lipídeos demoram para absorver e demoram para liberar as substâncias.
Ligação aos tecidos: se a concentração tecidual de uma droga for maior que sua concentração no plasma, significa que houve localização tecidual.
Circulação entero-hepática como reservatório: A circulação entero-hepática representa outro local potencial de distribuição da droga. Por exemplo, a fenolftaleína (laxativo) e rapidamente extraída do corpo pelo fígado, excretada através do sistema biliar no intestino, e a seguir, reabsorvida através da mucosa intestinal de volta ao sangue.
Terminologia :
Volume de distribuição verdadeiro:
Trata-se do volume anatómico acessível à droga. Um número muito pequeno de drogas terapêuticas limita-se a um espaço facilmente identificado.
Volume de distribuição aparente:
É um volume calculado quando são conhecidas a quantidade da droga (massa) e sua concentração plasmática.
V= M/C, portanto quanto menor a concentração do plasma para uma mesma quantidade de droga administrada, maior é seu volume de distribuição e vice-versa.
Cinética das drogas:
Os compartimentos orgânicos nos quais o fármaco se acumula são seus reservatórios potenciais.
Quando um fármaco armazenado está em equilíbrio com sua concentração plasmática e é liberado à medida que esta concentração diminui.
Portanto o nível do agente no seu local de acção é mantido e os seus efeitos farmacológicos são prolongados.
Podem ser considerados como depósito:
- As proteínas plasmáticas
- Os reservatórios intracelulares
- Tecidos como o adiposo e ósseo.
As interacções medicamentosas podem ocorrer a nível de distribuição nos seguintes factores:
Fluxo Sanguíneo
Como a captação das drogas pelos órgãos e a sua de depuração dependem, em última análise, do fluxo sanguíneo, não é de surpreender que algumas interacções entre drogas envolvam alterações neste fluxo. Assim, por exemplo, o propranolol pode provocar acentuada diminuição do débito cardíaco. Este efeito pode, por sua vez, reduzir o fluxo sanguíneo hepático, bem como a depuração hepática do próprio propranolol e da lidocaína e outras drogas de acentuada extração durante a sua primeira passagem.
Captação ou Ligação a nível dos tecidos
Muitas drogas localizam-se nos tecidos, em determinados locais não relacionados com a acção terapêutica desejada da droga( por exemplo, digoxina no músculo esquelético ).
A ligação tecidual dessas drogas resulta em reserva potencialmente significativa a partir da qual pode ser deslocadas por outras drogas.
As drogas que interferem na captação hepática de outras drogas podem aumentar acentuadamente a biodisponibilidade sistémica das que apresentam um alto efeito de primeira passagem durante a fase de absorção. Assim, por exemplo, o etanol administrado uma hora antes da amitriptilina determina uma duplicação nas concentrações de amitriptilina durante a fase de absorção da droga.
A Cimetidina possui efeitos semelhantes sobre a captação do propranolol.
Ligação às Proteínas séricas:
Para entender melhor como se dá interacções a nível de ligações plasmáticas é interessante relembrar o que é Volume de Distribuição. Volume de Distribuição Aparente de uma droga é o parâmetro utilizado para descrever sua distribuição e é definido como o volume de fluido orgânico no qual uma droga parece ser dissolvida homogeneamente. O volume de distribuição elevado indica que a droga é distribuída em várias partes do corpo, com a permanência de pequena fracção no sangue. Pequeno volume de distribuição indica que a maior parte da droga permanece no plasma provavelmente como resultado da complexação protéica, sujeita a interacções por competição. As alterações de fármacos em nível de distribuição entre dois componentes medicamentosos se dá principalmente por mecanismo competitivo frente a sítios comuns de ligação protéica.
Os ácidos se fixam predominantemente a albumina, enquanto as bases fracas e substâncias não ionizáveis lipofílicas são combinadas pelas lipoproteínas. As bases fracas podem se complexar com a alfa1 glicoproteína ácida. A albumina é, quantitativamente, a proteína ligante mais importante e sua redução no plasma pode ser ocasionada por moléstias como câncer, insuficiência cardíaca, processos inflamatórios, doenças hepáticas, queimaduras, ou estados como gravidez, cirurgia e estresse. A capacidade fixadora da albumina é reduzida pela modificação de sua estrutura, que resulta na redução de afinidade às drogas. Por exemplo, o ácido acetilsalicílico quando se fixa à albumina promove acetilação da albumina com a formação de acetilalbumina.
A significância clínica das interacções por competição por proteínas plasmáticas é evidente, especialmente quando os fármacos que interagem possuem alta fixação, acima de 75%. Convém lembrar que apenas a fracção livre da droga vai exercer acção e/ou poderá ser eliminada.
Mesmo o deslocamento da pequena quantidade de droga fortemente ligada às proteínas plasmáticas determina um aumento relativo significativo na fracção activa livre da droga no soro.
Fig. O deslocamento de 10% da droga determina um aumento de 100% na sua concentração da droga livre, se a droga for fortemente ligada. Se a droga for fracamente ligada o deslocamento da droga determina um aumento de 14% na concentração da droga livre. Todavia, a droga deslocada não permanece na circulação, mas redistribui-se por todo o organismo. Uma vez ocorrida essa redistribuição, o aumento na concentração da droga livre no soro e no líquido extracelular depende principalmente do volume aparente de distribuição da droga livre. Se o volume de distribuição da droga livre for grande, o aumento na concentração da droga livre será pequeno. O aumento na concentração sérica da droga não ligada também resulta em maior disponibilidade desta droga para filtração glomerular ou biotransformação hepática.
FIXAÇÃO DOS MEDICAMENTOS ÁS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
| Porcentagem reduzida de fixação às proteínas plasmáticas, 0-25% Antibióticos e Agentes Antibacterianos de Síntese
Cardiotônicos
| Porcentagem média de f i-xação às proteínas plasmáticas, 30-75% Antibióticos e Agentes Antibacterianos de Síntese
| Porcentagem elevada de fixação às proteínas plas-máticas, acima de 80% Antibióticos e Agentes Antibacterianos de Síntese
Medicamentos Cardiovasculares
Beta-bloqueadores (propranolol- 90%). Psicotrópicos
Hormônios
Anti-inflamatórios - Analgésicos Antitérmicos não esteróides
Diversos
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METABOLISMO DAS DROGAS
A modificação bioquímica das drogas altera sua actividade farmacológica e sua velocidade de excreção.
Embora a actividade seja frequentemente reduzida ou abolida (como no caso da oxidação de barbitúricos, fenitoína e álcool, pode às vezes ser aumentada, como na conversão de hidrato de cloral em tricloroetanol).
A formação de metabólitos polares que tem menor solubilidade lipídica resulta em uma reabsorção tubular renal reduzida, e consequentemente, em velocidade maior de excreção da droga.
Portanto, o metabolismo das drogas é sempre no sentido de tornar os agentes exógenos mais polares para a sua eliminação.
Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos estão localizados no retículo endoplasmático liso do fígado (fracção microssômica). Tais enzimas também são encontradas em outros órgãos, como rins, pulmões e epitélio gastrointestinal, embora em menor concentração. Os fármacos absorvidos pelo intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem.
As reacções químicas da biotransformação enzimática são classificadas como reacções em Fase I ou Fase II.
Fase I do Metabolismo : Convertem o fármaco original em um metabolito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabolito resultante pode ser farmacologicamente inactivo, menos activo ou, às vezes, mais activo que a molécula original.
Quando o próprio metabolito é a forma activa, o composto original é denominado pró-droga (ex. enalapril).
Reacções de oxidação :
São catalisados por um grupo importante de enzimas oxidativas que fazem N- e O- desalquilação, hidroxilação de cadeia lateral e de anel aromático, formação de sulfóxido, N- oxidação, N- hidroxilação, desaminação de aminas primárias e secundárias e substituição de um átomo de enxofre por um de oxigênio (dessulfuração).
A maioria das reacções oxidativas é realizada por um grupo de hemoproteínas estreitamente relacionadas denominadas de Citocromo P-450 que são encontradas principalmente no retículo endoplasmático hepático, porém podem ocorrer também no córtex adrenal, nos rins, na mucosa intestinal, os quais são locais de metabolização de droga.
Outras enzimas oxidativas incluem a Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO) que são mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas primárias e aldeídos. A MAO está envolvida no metabolismo das catecolaminas e alguns antidepressivos são seus inibidores e podendo interferir no metabolismo de outras drogas.
A DAO metaboliza histamina.
Reacções de Hidrólise:
Ocorre no fígado, no plasma, e em muitos tecidos. Ésteres como a procaína e amidas como a lidocaína são hidrolisadas por várias esterases inespecíficas.
As proteases hidrolisam os polipeptídeos e proteínas e tem grande importância na aplicação terapêutica.
Reacções de redução:
São mais raras, mas algumas delas são importantes.
Como exemplo, o fármaco warfarina é inativa por conversão de um grupo cetônico em um grupo hidroxila.
Os glicorticóides ainda são ocasionalmente administrados como cetonas, que tem que ser reduzidas em compostos hidroxilados para poder agir.
Fase II do Metabolismo :
Compreende reacções de conjugação:
Conjugação com ácido glicurônico: é a principal envolvida no metabolismo de drogas e forma os glicuronídeos que é a maior fracção de metabólitos de muitos fármacos que contém um grupamento fenol, álcool ou carboxil. De modo geral, são inativos e rapidamente secretados pela urina e pela bile por um sistema de transporte aniônico. Pacientes portadores de deficiência hereditária para a formação de glicuronídeos (clinicamente apresentada como uma icterícia não hemolítica devida a um excesso de bilirrubina não conjugada) podem agravar após administração de drogas que são normalmente conjugadas por essa via. Alguns tipos de glicuronídeos podem ser hidrolisados enzimaticamente no intestino após excreção biliar, com posterior reabsorção do fármaco liberado. Criando um ciclo entero-hepático que prolonga a acção do fármaco.
Conjugação com glicina e glutamina : Ocorre com ácidos carboxílicos aromáticos, como o ácido salicílico.
Conjugação com o acetato:
Doador activo de acetato é Acetilcoenzima-A que reage com um grupo amino na droga para formar uma acetilamida. Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida, sulfonamidas, histamina. Reacções deste tipo ocorre em todo organismo.
Conjugação com o grupo metil:
Envolve S-adenosil metionina como doador de metil as drogas com grupos amino, hidroxil ou tiol livres. Por exemplo a Catecol O-Metil Transferase que metaboliza as catecolaminas Outras conjugações como o sulfato ou a formação de ácido mercaptúrico através da reação com o glutation são vias relativamente incomuns. Algumas drogas são conjugadas na sua forma original sem passar por reacções da Fase I. Por exemplo a isoprenalina. É importante para drogas com circulação entero-hepática. Assim a carbenoxolona, por exemplo, que é excretado pela bile como um glicuronídeo, perde ácido glicurônico por actividade microbiana, tornando-se livre para reabsorção através do íleo terminal.
Representação esquemática do metabolismo dos fármacos.
Factores modificadores da biotransformação:
Polimorfismos genéticos, influências ambientais incluindo o uso concomitante de outras substâncias que induzam ou inibam enzimas metabolizadoras de fármacos e doenças hepáticas. A actividade das enzimas de biotransformação hepática é baixa no recém-nascido. A menor actividade de conjugação contribui para a hiperbilirrubunemia e risco de encefalopatia em prematuros, portanto fármacos como cloranfenicol, sulfas e determinados opióides podem agravar o caso devido a competição pelas enzimas conjugadoras.
O principal factor de alteração no metabolismo é a interacção entre drogas a nível de indução ou inibição enzimática. Onde um droga aumenta ou diminui metabolismo de outra.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:
- Diminui a velocidade de produção de metabólitos
- Diminui a depuração total
- Aumenta a meia vida da droga no soro
- Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total
- Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem:
- Exposição aguda ao etanol
- Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
- Cimetidina
- Dissulfiram
- Propoxifeno.
O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e provoca a acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool.
Dentre as numerosas enzimas que sofrem interferência de inibidores, assumem especial importância as colinesterases, a Monoaminooxidase (MAO), Aldeído Desidrogenase, Álcool Desidrogenase e o Citocromo P450.
A fenilbutazona potencializa o efeito anticoagulante da Warfarina por inibir seu metabolismo e deslocar as proteínas plasmáticas.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
A estimulação da actividade das enzimas microssomais por medicamentos e outras substâncias representa importante problema clínico. Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranqüilizantes, estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
A indução enzimática:
- Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga
- Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos
- Aumenta a depuração hepática da droga
- Diminui a meia-vida sérica da droga
- Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
- Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
As drogas que produzem aumentos significativos das enzimas envolvidas na biotransformação de drogas no ser humano incluem os barbitúricos ( por exemplo, fenobarbital), hidrocarbonetos da fumaça de cigarro, carbamazepina, ingestão crônico e excessiva de etanol e rifampicina. No caso dos barbitúricos são necessários cerca de 4 a 7 dias par a que surja algum efeito clinicamente significativo, podem ser necessários duas a quatro semanas para que desapareça a indução enzimática. Muitas enzimas são capazes de aumentar em quantidade e em actividade em respostas a certas substância conhecidas como indutoras. Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma enzima. Em muitos casos, um indutor é também um substrato para a enzima que ele induz, porém alguns substratos não são bons indutores e alguns indutores não são substratos. O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas drogas.
EXCREÇÃO
Teoricamente as interacções entre drogas pode alterar a velocidade de eliminação das drogas por qualquer uma das vias excretoras (por exemplo fezes, bile, suor, lágrimas e pulmões). Todavia, as únicas interacções desse tipo que foram alvo de estudos cuidadosos são as que envolvem a excreção renal.
As unidades anatômicas funcionais do rim são os néfrons.
O sangue arterial passa em primeiro lugar pelos glomérulos, que filtram parte da água plasmática e seu conteúdo. Muitas substâncias também são excretadas nos túbulos proximais.
A maior da água é reabsorvida ao longo do néfron, seqüencialmente pelos túbulos proximais distais e coletores.
Numerosas substâncias também podem ser reabsorvidas pelo epitélio tubular e liberadas no líquido intersticial renal e, a seguir, no plasma.
Consequentemente, a excreção renal de drogas resulta de três processos: filtração glomerular, secreção tubular e reabsorção tubular.
Assim:
A filtração glomerular é limitada pelo tamanho dos poros no endotélio capilar e pela membrana de ultrafiltração (400 – 600 A). Desse modo, somente as pequenas moléculas são filtradas pelos glomérulos no líquido tubular. As macromoléculas, inclusive a maioria das proteínas, não podem atravessar o filtro. Assim somente as drogas livres que não estão ligadas às proteínas plasmáticas podem ser filtradas.
O processo de filtração é passivo e relativamente lento, é limitado pela velocidade de difusão através do filtro e fluxo sanguíneo.
SECREÇÃO TUBULAR
As células de túbulos contornados proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular. Neste local, a transferência das drogas ocorre contra o gradiente de concentração pois as drogas tornam-se relativamente concentradas no interior da luz tubular.
O processo de transporte activo caracteriza-se por
- Necessidade de energia
- Cinética de saturação, ou seja , uma droga precisa de um transportador (proteína da membrana celular) para atravessar as membranas, portanto se duas drogas utilizarem o mesmo transportador elas competirão entre si.
A secreção tubular activa é um processo relativamente rápido, que depura rapidamente toda a droga do sangue.
Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substâncias ácidas e outra para substâncias básicas.
Os ácidos orgânicos (como a penicilina) e metabólitos (como os glicuronídeos são transportados pelo sistema que secreta substâncias endógenas (como por exemplo o ácido úrico).
Bases orgânicas, como o tetraetilamônio, são transportadas por um sistema separado que secreta colina, histamina e outras bases endógenas.
REABSORÇÃO TUBULAR
Pode ocorrer via transporte activo principalmente para substâncias endógenas como a glicose e ácido úrico.
A maioria da reabsorção é um processo de modo passivo. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue. Desse modo, devem atravessar pelo menos duas membranas lipídicas.
Como devemos lembrar as substâncias lipossolúveis são capazes de atravessar as membranas celulares e, por tal motivo, sofrem reabsorção passiva.
Em geral, as moléculas com cargas não tem capacidade de atravessar as membranas das células epiteliais tubulares e, por isto, são excretadas na urina.
Foram observados os seguintes tipos principais de interacções a nível de excreção:
A filtração glomerular de drogas aumenta em conseqüência de seu deslocamento da albumina.
A secreção tubular de drogas é diminuída por competição pelos sistemas de transporte activo (por exemplo, a probenecida bloqueia a secreção de penicilinas), com conseqüente prolongamento de sua meia-vida no organismo.
A reabsorção tubular das drogas é diminuída em alguns casos por diuréticos.
As drogas ácidas (salicilatos, barbitúricos) têm sua reabsorção diminuída por alcalinizantes da urina como NaHCO3, acetazolamina, etc.
As drogas de carácter básico (anfetaminas, metadona, quinidina e procainamida ) têm sua reabsorção diminuída por acidificantes da urina como por exemplo, ácido ascórbico, NH4Cl
Estes processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificando consequentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de serem reabsorvida no sangue a partir dos túbulos renais aumentado assim a depuração renal da droga.
A alteração significativa da eliminação do fármaco por causa de mudança do pH urinário depende da magnitude e da persistência dessa mudança. Em alguns casos a alcalinização da urina pode produzir uma elevação de quatro a seis vezes na excreção de uma droga ácida como o salicilato e enquanto a cimetidina e amiodarona podem inibir a excreção de drogas básicas como a procainamida. Um exemplo da exploração deste tipo de interacção é a utilização de bicarbonato como alcalinizante da urina para aumentar a eliminação de barbitúricos em casos de intoxicação.
INTERACÇÕES FARMACODINÂMICAS
A farmacodinâmica está relacionada com os efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e o seu mecanismo de acção. As interacções medicamentosas classificadas como farmacodinâmicas se referem quando duas ou mais drogas produzem efeitos que se interagem ou quando a interacção ocorre a nível de receptores farmacológicos. Um receptor farmacológico é qualquer componente biológico que interage com uma molécula da droga, produzindo um efeito sobre o organismo. Alguns autores definem receptor como sendo macromoléculas portanto não consideram a água e iões como receptores. Quando a ligação da droga ao componente não levam a efeito algum, como no caso da ligação dos medicamentos às albuminas, o componente não é denominado receptor.
Exemplos de Receptores
Receptores inespecíficos:
Água: Os diuréticos osmóticos, como o manitol, não são reabsorvidos pelo rim e portanto retém água na luz do túbulo renal, que de outra forma seria reabsorvida. Portanto, eles atuam sobre a água corporal ao produzirem diurese. Alguns laxantes, como o ágar ou a metilcelulose, tem moléculas grandes demais para serem absorvidas pelo intestino. Quando administrado por via oral, elas incham por absorverem água, retendo assim uma quantidade maior de água na luz intestinal. A massa resultante promove a motilidade intestinal e alivia a constipação. Os dextrans de alto peso molecular, quando injetados por via endovenosa, fazem com que a água dos tecidos entre para a circulação expandindo a volemia.
Iões H+ ou OH-:
Drogas como o cloreto de amônio e bicarbonato de sódio usadas para acidificar e alcalinizar a urina atuam sobre os iões H+ ou OH-.
Iões metálicos:
Podem ser considerados como receptores dos agentes quelantes. Dimercaprol-Hg, Penicilamina-Cu (na doença de Wilson) e o EDTA-Pb.
Receptores específicos:
Enzimas: Várias classes de medicamentos atuam sobre enzimas como Antibacterianos, Antineoplásicos, Cianeto, Digitálicos, Antidepressivos, Anti-hipertensivos, etc.
Ácidos Nucléicos: DNA e actinomicina D, RNA e estreptomicina.
Esteróis da membrana: Os antibióticos poliênicos (nistatina, anfotericina B) ligam-se especificamente ao ergosterol e causam um vazamento ou lise da membrana da célula fúngica.
A grande maioria das drogas atuam sobre receptores específicos, com excepção de: Anestésicos, a maioria dos hipnóticos e sedativos; álcoois, drogas osmoticamente ativas, drogas acidificantes e alcalinizantes e anti-sépticos.
As interacções farmacodinâmicas podem ser sinérgicas ou antagônicas dos efeitos tóxicos ou benéficos e são divididas em:
Interacções sobre receptores:
Quando duas ou mais drogas atuam sobre o mesmo sistema de receptores. Por exemplo as interacções entre agonista e antagonista adrenérgico.
Interacções sobre o sistema de controle fisiológico:
Quando duas mais substâncias, mesmo agindo em receptores distintos, produzem seu efeito em um mesmo sistema fisiológico, como por exemplo os vasodilatadores e os diuréticos que actuando por mecanismos diferentes vão diminuir a pressão arterial. Os efeitos secundários de várias drogas podem ser a causa de interacções farmacodinâmicas. Uma droga pode alterar o meio interno normal, desse modo aumentando ou diminuindo o efeito de outro fármaco. Um exemplo bem conhecido deste tipo de interacção é a intensificação dos efeitos tóxicos da digoxina como resultado de uma hipocalemia induzida por diuréticos. Essas interacções são altamente previsíveis, uma vez que estão intimamente relacionadas com a acção e o efeito das drogas no organismo. Praticamente as associações medicamentosas são realizadas baseadas em interacções farmacodinâmicas que propiciam a terapêutica.
- Hexemetônio bloqueia competitivamente a acção despolarizante de carbacol nas sinapses nicotínicas dos gânglios.
- Alguns antibióticos (por exemplo, canamicina, gentamicina) potencializam o bloqueio despolarizante produzido pela succinilcolina na junção neuromuscular.
- A atropina bloqueia competitivamente a pilocarpina nos receptores muscarínicos.
- Os insecticidas organofosforados atuam inibindo a acetilcolinesterase, aumentando portanto os níveis de acetilcolina, principalmente nos terminais parassimpáticos, estes efeitos são antagonizados pela atropina (antagonista colinérgico) e pela pralidoxima (ativador da acetilcolinesterase) que são usados como antídotos destes insecticidas.
- A atropina é utilizada para diminuir a salivação e secreções excessivas do trato respiratório, em anestesia para cirurgias. Depois da cirurgia se utiliza um inibidor da acetilcolinesterase (neostigmina) para reverter os efeitos da atropina.
A fentolamina, as fenotiazinas e fenoxibenzamidas bloqueiam a acção da noradrenalina sobre os receptores alfa-adrenérgicos nos vasos sanguíneos.
- Metoprolol bloqueia os agonistas beta 1 adrenérgicos (cardíacos) como, por exemplo, o isoproterenol.
- Os Antidepressivos Tricíclicos bloqueiam a captação de noradrenalina, aumentando portanto a concentração pós-sinápticas de neurotransmissores activos.
A guanetidina diminui a liberação de noradrenalina, e quando se efetua um pré-tratamento crônico com guanetidina, pode-se esperar que os receptores de noradrenalina pós-sinápticos estejam " hipersensíveis" para compensar os níveis cronicamente baixos de noradrenalina.
Assim, quando os baixos níveis sinápticos de noradrenalina são levemente aumentados pela desipramina, verifica-se elevação significativa da pressão arterial.
As interacções que envolvem anti-hipertensivos e antidepressivos tricíclicos, L-Dopa, fenotiazinas, simpatomiméticos de acção direta e indirecta e congêneres da anfetamina quase sempre possuem uma base semelhante.
- Nunca se deve associar os Inibidores da Monoaminooxidase (IMAO) com antidepressivos tricíclicos, com riscos de episódios hiperpiréticos, convulsões graves, crises hipertensivas e até morte.
Deve ser observado um intervalo mínimo de 14 dias entre a suspensão dos IMAO e o início do tratamento com tricíclicos e vice-versa.
- Os hidrocarbonetos anestésicos gerais, o éter, o clorofórmio sensibilizam os receptores do coração à acção das catecolaminas.
Outros receptores :
- A depressão respiratória induzida pela morfina é revertida pelo antagonista narcótico naloxona.
- A L-Dopa é um precursor metabólico imediato da dopamina. É utilizada para fornecer dopamina ao Sistema Nervoso Central no tratamento da Doença de Parkinson, devido a dopamina não atravessar a barreira hemato encefálica.
Porém a biodisponibilidade da L-Dopa é significativamente diminuída pela acção da Dopa Descarboxilase periférica, que transforma a L-Dopa em dopamina.
Portanto a Benserida e a Carbidopa inibidores da Dopa Descarboxilase são associadas para possibilitar que uma quantidade maior de L-Dopa alcance o cérebro.
O que permite empregar uma dose menor de levodopa e, portanto, diminuir a incidência de seus afeitos colaterais como náusea e vómitos. Convém observar que a Benserida e a Carbidopa não atravessam para o SNV.
Entre Antibacterianos:
- Contra determinadas bactérias, a penicilina e a estreptomicina ( beta lactâmico e aminoglicosídeos) atuam sinergicamente contra determinadas bactérias.
A penicilina, impedindo a formação da parede celular da bactéria, facilitaria a penetração da estreptomicina que iria inibir a síntese protéica ao nível do ribossomo. Porém, estas duas classes de antibióticos não devem ser misturados nos mesmos frascos ou seringas intravenosas, pois são fisicamente incompatíveis.
- A penicilina, que possui acção bactericida,é antagonizada pelos antibióticos de actividade bacteriostática de longo espectro.
- A administração conjunta de agentes bacteriostáticos (como as tetraciclinas) pode reduzir a actividade dos beta-lactâmicos pois estes últimos requerem células bacterianas em crescimento activo para o efeito máximo.
- A redução marcada na velocidade de desenvolvimento de resistência à isoniazida, que resulta da terapia em combinação, é essencial ao uso bem sucedido da isoniazida. Assim no tratamento da tuberculose activa, a isoniazida nunca deve ser usada isoladamente.
- Os antibióticos de largo espectro, utilizados por via oral (tetraciclinas, neomicina, cloranfenicol, sulfamidas) podem potencializar os efeitos dos anticoagulantes orais, pelo bloqueio da síntese de Vitamina K que é efetuada pela flora intestinal, destruída por esses antibióticos.
- As sulfonamidas são agentes bacteriostáticos que competem com o ácido - aminobenzóico (PABA) e assim interferem com a síntese microbiana de diidrofolato, uma etapa essencial na síntese das purinas e DNA.
O trimetropim age sinergicamente inibindo a conversão de diidrofolato a tetraidrofolato que é a etapa seguinte desta via metabólica.
- A Ampicilina pode ser associada a um inibidor da beta-lactamase (o sulbactam) para diminuir as chances de resistência por quebra do anel beta-lactâmico pelas bactérias. Ex. Unasym (Pfizer).
Outra associação que se dá por este mesmo mecanismo é a amoxicilina e o ácido clavulônico.
Modificação do efeito fisiológico:
A interacção de efeitos se processa toda vez que se administram drogas por caminhos distintos e que agindo em receptores diversos, vão provocar respostas que se podem somar ou se antagonizar.
Grande parte das atividades do sistema adrenérgico e do sistema colinérgico se realizam em sentidos opostos , o efeito obtido será a resultante da soma algébrica dos efeitos parciais.
O mecanismo de acção pode ser de natureza a mais diversa. Como por exemplo a associação antiespasmódica do parassimpático atropina com a papaverina de acção direta na fibra lisa.
No tratamento de hipertensão arterial, este tipo de interacção medicamentosa tem assumida grande importância. O uso associado de drogas anti-hipertensivas produz efeitos superiores ao de uma simples somação.
Este efeito resulta muitas vezes, na modificação dos mecanismo de adaptação que se instalam após a administração de uma única droga.
A hipotensão produzida por um por um salurético resulta em parte pela diminuição do volume sanguíneo, que é compensado pela construção das arteríolas e veias.
Se associarmos um simpatolítico pré-sináptico do tipo da guanetidina ou reserpina, para bloquear os mecanismos de fisiologia de compensação, o salurético passará a produzir uma hipotensão mais intensa.